Feochromocytom

Příčiny / rizikové faktory

Asi v 80 procentech případů se feochromocytomy nacházejí ve dřeni nadledvin, ale mohou se nalézt i v jiných tkáních odvozených vývojově od tzv. neurální lišty. Vyskytují se stejně často u obou pohlaví, v 10 procentech jsou oboustranné (u dětí až ve 20 procentech) a jsou obvykle benigní  – tedy nezhoubné (asi až v 95 procentech případů). Nádory v extraadrenální lokalizaci (tj. umístěné mimo nadledviny) jsou častěji maligní – tedy zhoubné (asi v 30 procentech případů). Ačkoliv se feochromocytomy vyskytují v každém věku, maximální výskyt nových onemocnění je obvykle mezi 30. až 50. rokem života. Feochromocytomy mohou mít různou velikost, ale průměrně měří v průřezu  pouze 5 až 6 centimetrů. Většinou váží 50 až 200 gramů, ale byly popsány i nádory vážící  několik kilogramů. Výjimečně jsou tak velké, že je možné je rukou vyhmatat přes stěnu břišní, nebo mohou způsobit obtíže vyvolané tlakem nebo obstrukcí (tj. zamezením průchodnosti například trávicího traktu). Při mikroskopickém vyšetření nádoru je většinou viditelné dobře ohraničené ložisko tzv. chromafinních buněk maligního vzhledu. Buňky mají velmi rozmanité bizarní tvary s velkými nebo mnohočetnými pyknotickými jádry.

Nádor lze považovat za benigní – nezhoubný, pokud nejeví známky invaze mimo pouzdro a nejsou nalezeny metastázy (tj. druhotná ložiska nádoru). Vedle nadledvin lze tyto nádory najít také v sympatických gangliích, retroperitoneálně (tj. v zadní části břicha mimo břišní dutinu) podél aorty, v karotickém tělísku, v Zuckerkandlově orgánu (tj. při bifurkaci aorty  – tedy v místě větvení aorty), v urogenitálním systému (v močovém a pohlavním systému), v mozku a v tzv. dermoidních cystách. Feochromocytomy jsou také součástí syndromu tzv. familiární (tj. dědičné) mnohočetné endokrinní adenomatózy – typu II (tzv. Sippleův syndrom) a mohou se vyskytovat společně s medulárním karcinomem štítné žlázy a adenomy příštítných tělísek. Byl popsán také syndrom mnohočetné endokrinní adenomatózy - typu III, který zahrnuje výskyt feochromocytomu, slizniční (orální – tj. v dutině ústní a okulární – tj. v očích) neuromy a medulární karcinom štítné žlázy. Významná je asociace (tj. souvislost asi v 10 procentech) s neurofibromatózou (s tzv.morbus Recklinghausen) a mohou se vyskytovat také zaroveň hemangiomy (tedy nádory vycházející z  krevních cév) při tzv. morbus Hippel – Lindau.

Chorobopis

Nejnápadnějším klinickým příznakem při onemocnění feochromocytomem je hypertenze (tj. vysoký krevní tlak), která bývá paroxysmální – tedy záchvatovitá (a to asi ve 45 procentech případů ) nebo trvalá ( asi v 50 procentech případů), v řídkých případech hypertenze chybí. Jestliže je přítomna, je způsobena působením sekrece jednoho nebo více katecholaminových hormonů nebo jejich prekurzorů (tedy látek pro tvorbu katecholaminů výchozích, z nichž katecholaminy vznikají) jako jsou: noradrenalin, adrenalin, dopamin nebo dopa. Dalšími velmi častými klinickými příznaky onemocnění feochromocytomem jsou tachykardie (tedy rychlá srdeční akce), pocení, posturální hypotenze (tj. nízký krevní tlak při zaujmutí vzpřímeného postoje), dále tachypnoe (tj. rychlá dechová frekvence), flush (tj. zarudnutí kůže), studená a vlhká kůže, úporná bolest hlavy, anginózní bolesti na hrudi (tj. bolesti obdobné jako při záchvatu srdečního onemocnění anginy pectoris), palpitace (tj. pocit bušení srdce), nauzea (tj. nevolnost), zvracení, bolesti břicha lokalizované v epigastriu (tedy v nadbřišku), poruchy visu (tj. vidění), dušnost, parestézie (tedy porušená citlivost a čití), zácpa a pocity úzkosti.

U každého nemocného se zpravidla najdou některé z těchto obtíží a příznaků. Paroxysmy (tedy záchvaty) mohou být vyvolány palpací (tedy při prohmatávání břicha), změnou polohy těla, kompresí (tedy stlačením) nebo masáží břicha, anestezií (tj. celkovým znecitlivěním), emočním traumatem (tedy silným citovým otřesem), podáním léků – tzv. blokátorů  beta – adrenergních receptorů a vzácněji také močením. Při fyzikálním vyšetření se kromě obvyklé hypertenze většinou neshledá nic abnormálního, pokud se neprovádí vyšetření během záchvatu. Závažnost retinopatie (tj. onemocnění sítnice oka z cévních příčin) a kardiomegalie (tedy značné zvětšení srdce) často nebývá takového stupně, jak bychom očekávali vzhledem ke stupni hypertenze.

Rozpoznání / vyšetření

Hlavními metabolity adrenalinu a noradrenalinu (tedy hlavními produkty látkové přeměny adrenalinu a noradrenalinu) jsou metanefrin, kyselina vanilmandlová a kyselina homovanilová. Normální zdraví jedinci vylučují močí jen velmi malá množství těchto látek. Normální hodnoty za 24 hodin jsou: celkový metanefrin méně než 1,3 miligramů, kyselina vanilmandlová méně než 10 miligramů a kyselina homovanilová méně než 15 miligramů. Při onemocnění feochromocytomem a neuroblastomem, tedy při zhoubném nádoru nervové tkáně zárodečného typu, se intermitentně (tedy občasně) zvyšuje vylučování adrenalinu, noradrenalinu a jejich metabolitů močí. Vylučování těchto látek může stoupnout také při kómatu (tj. při bezvědomí), dehydrataci (tj. odvodnění organismu) nebo při extrémním stresu.

Všechny tyto látky se určují v jednom vzorku moči. Metoda zjišťování přítomnosti kyseliny vanilmandlové a metanefrinu spočívá v jejich přeměně na vanilin, dále pak v extrakci vanilinu toluenem a pak v konečném spektrometrickém stanovení vanilinu při 360 nanometrech. Normální hodnoty mohou být překročeny u pacientů léčených alkaloidy rauwolfie, metyldopou nebo katecholaminy, nebo po požití většího množství vanilky, zejména při ledvinové nedostatečnosti. Katecholaminy (hlavně adrenalin a noradrenalin) se měří fluorometricky po jejich extrakci a adsorpci (tj. pohlcování) na hliníkový gel. Jestliže se zjistí abnormální výsledky, je třeba zvážit možnost interference (tj. vzájemného ovlivňování) léků podobných adrenalinu, nebo antihypertenziv (tedy léků proti vysokému krevnímu tlaku – jako je například methyldopa) a jiných léků, které jsou fluorescenční (například tetracyklin a chinin). Jsou k dispozici i radioenzymové metody, i když většinou pouze ve výzkumných laboratořích. Začínají se užívat vysoce účinné techniky kapalinové chromatografie. Stanovení katecholaminů v plazmě obvykle nemá význam, pokud nejsou vzorky odebrány během záchvatu nebo po podání hormonu glukagonu, který provokuje uvolnění katecholaminů, nebo klonidinu, který u normálních jedinců snižuje hodnoty katecholaminů.

Protože jsou tito nemocní hyperkinetičtí (tj. zvýšeně pohybliví často s mimovolními pohyby), mívají zvýšený bazální metabolismus (tedy klidovou látkovou výměnu v organismu), i když mají normální funkci štítné žlázy. Krevní objem bývá zmenšen a hodnoty hemoglobinu a hematokritu mohou být falešně zvýšené. Vyskytují se hyperglykémie (tj. zvýšená hladina cukru v krvi), glykosurie (tj. ztráty cukru močí) nebo dokonce i manifestní diabetes mellitus (tedy onemocnění cukrovkou) se zvýšenými koncentracemi volných mastných kyselin a glycerolu v plazmě nalačno. Plazmatické koncentrace inzulínu jsou neadekvátně nízké vzhledem k hodnotám plazmatické glukózy v souběžně odebraných vzorcích. Provokační testy s podáním histaminu nebo tyraminu jsou nebezpečné a neměly by se používat. Glukagon (podaný v dávce 0,5 až 1 miligram rychle nitrožilně) vyvolá u normotenzních nemocných (tj. u pacientů s normálním krevním tlakem) s feochromocytomem vzestup tlaku o více než 35/25 milimetrů rtuťového sloupce během 2 minut. Musí být v dosahu dostupný lék mesylát fentolaminu k ukončení možné hypertenzní krize (tj. vyvolání náhlého, prudkého a enormního zvýšení krevního tlaku).

Jestliže má nemocný s feochromocytomem vysoký krevní tlak, nitrožilní podání léku fentolaminu vyvolá pokles krevního tlaku o více než 35/25 milimetrů rtuťového sloupce do 2 minut. Falešně pozitivní výsledky získáme však u pacientů s urémií (tj. vysokou hladinou urey v krvi), s iktem (tj. u pacientů s cévní mozkovou příhodou) nebo s maligní hypertenzí a u nemocných užívajících některá tarmaky. Byla vyvinuta modifikace tohoto testu, jejíž výhodou je potlačení uvolňování inzulínu podaným katecholaminem. Třicet minut před nitrožilním podáním fentolaminu se zahájí rovněž nitrožilní infúze 10 procentní glukózy (a to rychlostí 2 mililitry za 1 minutu). Krev se odebírá dvakrát na stanovení inzulínu a glukózy před podáním. Po podání fentolaminu se měří krevní tlak v 30 sekundových intervalech podobu 3 minut a znova se odebere krev k vyšetření. Pro onemocnění feochromocytomem svědčí pokles krevního tlaku o více než 35/25 milimetrů rtuťového sloupce, pokles hladiny glukózy o více než 1 milimol na 1 litr a vzestup hladiny inzulínu v krvi o více než 13 mikrojednotek na 1 mililitr. Byl popsán test s podáním klonidinu ústy.

Za 48 hodin po vynechání všech léků, které ovlivňují sympatický nervový systém, je nemocnému podán klonidin v dávce 0,3 miligramů. Krev na stanovení koncentrace plazmatických katecholaminů se odebírá jednak před podáním a dále pak 3 hodiny po podání klonidinu. Normální odpovědí je pokles hodnot plazmatického noradrenalinu k normě (tj. pod 400 nanogramů na 1 mililitr) a pokles alespoň 40 procent od bazálních – tj. klidových hodnot. U nemocných s feochromocytomem se udržují stále zvýšené hodnoty. Snaha o lokalizaci nádoru pomocí rentgenového vyšetření by se měla omezit na provedení několika rentgenových snímků hrudníku a břicha. Užitečné může být vyšetření pomocí rentgenové počítačové tomografie (tedy CT vyšetření) s podáním rentgenkontrastní látky nebo i bez kontrastu nebo vyšetření metodou magnetické rezonance (tedy MRI vyšetření). Intravenózní pyelografie s tomografií perirenálních oblastí (tj. rentgenové zobrazení ledvinných pánviček po nitrožilním podání rentgenkontrastní látky s podrobným rentgenovým vyšetřením jednotlivých vrstev tkání kolem ledvin) se má provádět pouze tehdy, jestliže nejsou ostatní vyšetřovací metody dostupné. Někteří rentgenologové doporučují flebografii (tj. rentgenové vyšetření žil s podáním rentgenkontrastní látky do žil) jako bezpečnou a účinnou metodu k určení lokalizace těchto nádorů. Podle některých odborníků jsou metody jako flebografie, angiografie (tj. rentgenové vyšetření tepenného krevního zásobení s  podáním rentgenkontrastní látky do tepny) a retroperitoneální insuflace plynu (tj. nafouknutí tkání plynem v zadní části břicha mimo pobřišniční dutinu) kontraindikovány, protože by mohly vyvolat závažný nebo dokonce až smrtelný záchvat. Byla vypracována metoda lokalizace úrovně nádoru v těle pacienta pomocí opakovaných vyšetření plazmatických katecholaminů ze vzorků získaných při katetrizace (tj. při zavedení hadičky) do duté žíly (tj. tzv. vena cava), ale tato metoda je také potenciálně nebezpečná.

V poslední době se k  lokalizaci feochromocytomů nukleárními zobrazovacími technikami používají radiofarmaka. Nejčastěji zkoušenou sloučeninou pro tento účel je metajódobenzylguanidin s obsahem jódu 131. Dávka 0,5 miliCurie se podá nemocnému nitrožilně a scintigrafické vyšetření (tj. odečet gamakamerou rozložení radioaktivity v těle pacienta) se pak provádí 1.,2. a 3. den po podání. Normální tkáň nadledvin vychytává tento radioaktivní izotop jen vzácně, avšak 90 procent feochromocytomů jej vychytává. Konečně důležité místo při lokalizaci feochromocytomů by mohlo zaujmout vyšetření tzv. digitální subtrakční angiografií (tj. speciální rentgenové vyšetření s podáním rentgenkontrastní látky do cévy pacienta). I když je tento výkon jen mírně invazivní, před vyšetřením by měl být nemocný připraven řádnou blokádou. 

Léčba

Metodou volby při léčbě feochromocytomů je chirurgické odstranění nádoru. Většinou je možné operaci odložit do doby, dokud není pacient připraven podáváním kombinace léků - tzv. alfa – a beta – adrenergních blokátorů (podává se zpravidla fenoxybenzamin v dávce 40 až 160 miligramů za 24 hodin a propranolol v dávce 30 až 60 miligramů za 24 hodin ústy v rozdělených dávkách). Při předoperačních a pooperačních hypertenzních krizích lze použít nitrožilní infúzi kamsylátu trimetafanu nebo nitroprusidu sodného. Při použití adrenergních blokátorů se obvykle začíná látkou alfa. Při podezření na oboustranný nádor  (ať již dokumentovaný, nebo u pacienta s tzv. mnohočetnou endokrinní  neoplazií) by měla být nemocnému před operací i během operace  podávána dostatečná dávka hydrokortizonu (100 miligramů nitrožilně dvakrát denně), aby se zabránilo nedostatku glukokortikoidů v organizmu.

Látka metyrosin se může použít samotný nebo s alfa – adrenergním blokátorem (například fenoxybenzaminem), optimální účinná dávka metyrosinu je 1 až 4 miligramy za 24 hodin rozděleně, a měl by být podáván alespoň 5 až 7 dní před operací. Při zahájení se užívá labetalol, tj. látka s alfa – i beta – adrenergními vlastnostmi, a to v dávce 200 miligramů za 24 hodin ústy rozděleně do jednotlivých dávek. Operace by měla být prováděna předním břišním přístupem a to, i když je nádor lokalizován v krajině ledvin (tedy vzadu v břiše mimo dutinu břišní), aby se dalo během operace pátrat po dalších feochromocytomech. Je nezbytné nepřetržitě sledovat krevní tlak přímo zavedeným intraarteriálním katétrem (tj. přímé invazivní měření krevního tlaku pomocí hadičky zavedené do tepny pacienta) a také sledovat tzv. centrální žilní tlak (tedy krevní tlak ve velkých žilách těsně před jejich vstupem do pravé části srdce), aby se případně rychlým léčebným opatřením zabránilo poklesu krevního objemu. Anestézie by měla být zahajována nearytmogenní látkou (tedy látkou, která nevyvolává nepravidelnosti srdečního rytmu) – například thiobarbiturátem, a pokračovat by se mělo při anestezii podáváním enfluranu. Během operace by se měla paroxysmální hypertenze kontrolovat přímým nitrožilním podáním fentolaminu (v dávce 1 až 5 miligramů) nebo nitrožilním podáním nitroprusidu sodného (většinou stačí dávka 3 až 4 mikrogramy na 1 kilogram za 1 hodinu), a tachykardie (tedy rychlá srdeční akce) by měla být kontrolována podáním propranololu nitrožilně (v dávce 0,5 až 2 miligramy). Komorové ektopické rytmy (tj. abnormální rytmy srdečních stahů) se obvykle zvládají podáním lidokainu, 50 až 100 miligramů se podává v rychlé nitrožilní infúzi, která je podle potřeby následována infúzí 2 až 14 miligramů za 1 minutu. Jestliže je nutné užít léky s myorelaxačním účinkem (tj. látky, které způsobují uvolnění stahu svalstva), lékem volby je pancuronium, které nezpůsobuje uvolňování histaminu. Je žádoucí vyhnout se předoperačnímu podání léku atropinu. Před operací pacienta s feochromocytomem, kde se předpokládá odstranění nádoru, by měla být podána krevní transfúze. Nemocný by měl dostat 500 až 1000 mililitrů podle předpokládané ztráty krve v průběhu operace. Dále se doporučuje před operací dieta s vyšším obsahem soli ke zvýšení krevního objemu, pokud je krevní tlak před operací dobře kontrolovaný. Jakmile by vznikla při operaci hypotenze (tedy nízký krevní tlak), je třeba ihned zahájit nitrožilní podávání noradrenalinu v dávce 4 až 12 miligramů na 1 litr. U některých nemocných špatně reagujících na podání levaterenolu pomůže přidání 100 miligramů hydrokrotizonu nitrožilně. Maligní (tj. zhoubný) metastazující feochromocytom se léčí blokátory alfa - i beta – adrenergních receptorů a metyrosinem. Metyrosin potlačuje funkci enzymu tyrozinhydroxylázy, která působí jako katalyzátor (tedy pomocná látka) při první přeměně při biosyntéze katecholaminů. Proto klesá koncentrace kyseliny vanilmandlové a také klesá krevní tlak. Krevní tlak je možno udržovat pod kontrolou, i když nádor dále roste a eventuálně vede nezadržitelně k smrti pacienta. V poslední době se objevily zprávy o účinné kombinované chemoterapii metastáz feochromocytomů podáním léků cyklofosfamidu, vinkristinu a dakarbazinu.