Nefrotoxická postižení ledvin neboli toxické nefropatie jsou jakékoliv funkční nebo morfologické ( tj. týkající se tvaru ) změny v ledvinách způsobené podáváním léků, použitím chemikálií nebo biologického materiálu, který se do organizmu dostal ústy pacienta nebo byl podán buď nitrožilní cestou, byl inhalován ( tj. byl vdechnut ) nebo byl vstřebán jiným způsobem. Do této skupiny onemocnění lze také zahrnovat poruchy způsobené abnormálními koncentracemi iontů, které jsou v normálních koncentracích přítomny běžně v krevním oběhu ( například hypokalemická nefropatie – způsobená nízkou hladinou draslíku v krvi, hyperkalemická nefropatie – způsobená naopak vysokou hladinou draslíku v krvi, hypomagnezemická nefropatie – způsobená nízkou hladinou hořčíku v krvi pacienta, hyperurikemická nefropatie – způsobená vysokou hladinou urey v krvi pacienta ). Ledviny mají mnoho jedinečných fyziologických schopností, které je však na druhé straně činí velmi zranitelnými k projevům toxicity. Poškození funkce většinou ale může být přesně a časně zjištěno, a to i při nevelkých poruchách. V ledvinách je největší průtok krve ze všech orgánů v lidském těle ( je to okolo 3,5 mililitrů na 1 gram ledvinové tkáně za 1 minutu oproti 0,07 mililitrů na 1 gram tkáně za 1 minutu v ostatních tělesných orgánech s výjimkou plic ). Koncentrace cirkulujících látek je mnohem vyšší ( a sice až 50 krát ), než je tomu v jiných tkáních. Ledviny mají také největší endoteliální povrch ( tj. vnitřní povrch krytý buněčnou výstelkou ) na 1 gram tkáně, dále je tkáň ledvin se dvěma cévními kapilárními systémy v sérii.
První představuje glomerulární systém ( tj. systém ledvinových klubíček ) s nejvyšším hydrostatickým tlakem a s nejvyšší filtrační frakcí. Volné roztoky solí zde cirkulaci opouštějí filtrací přesahující rychlost 100 mililitrů za 1 minutu, tedy mnohem intenzivněji než v ostatních orgánech. V důsledku vysoké resorpce ( tj. zpětného vstřebávání ) primárního glomerulárního filtrátu při tvorbě koncentrované moči je luminální povrch tubulárních buněk ( tj. vnitřní povrch kanálků v ledvinách ) vystaven až 300 krát větší koncentraci, než je koncentrace v krevní plazmě v případě filtrovaných látek, a až 1000 krát větší v případě exkrece ( tedy vyměšování ) látek. Plocha luminálního povrchu tubulárních buněk je enormně veliká, zvláště jestliže započítáme velikost povrchu kartáčového lemu proximálních tubulárních buněk ( tj. buněk přední části vývodných ledvinových kanálků ). Protiproudový systém v ledvinách vede ke zvyšování koncentrace látek v dřeňovém intersticiu ( tj. ve vmezeřené tkáni dřeně ledvin ), a tím ke zvýšení koncentrace těchto látek v moči. V žádné jiné tkáni nedochází k tak intenzivní koncentraci látek, která přesahuje v průměru až 4 krát hodnotu jejich koncentrace v krevní plazmě. Tubulární transport jednotlivých léků navázaných na bílkovinný nosič představuje ochranný systém pro ostatní buňky. Transcelulární transport ( tedy doprava léků přes buňky ) vystavuje intracelulární ( tedy nitrobuněčný ) prostor a buněčné organely ( tedy jakési orgány buněk ) možnému vlivu nově transportovaných chemikálií. Vazebná místa ( například sulfhydrylové skupiny ) mohou usnadnit vstup látek do buněk, ale naopak zpomalit jejich výstup ( například pro těžké kovy ). Ledviny mají největší spotřebu kyslíku a glukózy na 1 gram tkáně, a jsou proto velmi citlivé na toxické poškození buněčného energetického systému. Pokud zjistíme ukládání imunokomplexů ( tj. komplexů antigen – protilátka ), je velmi pravděpodobné imunologické poškození ( tj. poškození mechanizmy vlastní obranyschopnosti organizmu ). Lokálním působením antigenu dochází následně k aktivování lymfocytů ( tj. určitého typu bílých krvinek ) a buněčné imunitní reakci.
Celá řada látek toxických pro tkáň ledvin je přímo cytoxická ( tj. působí toxicky přímo na samotné buňky tkáně ledvin ), a to buď známým nebo doposud neznámým mechanizmem. Ostatní látky mohou poškozovat ledviny nepřímými mechanizmy, které často nejsou jasné ani z hlediska chemického složení dané látky. Některé látky jsou toxické tvorbou sloučenin obsahujících methemoglobin ( tj. krevní barvivo hemoglobin, který je znehodnocený účinkem chlorečnanu draselného ). U nemocných s již přítomným ledvinovým onemocněním je potřeba dávat zvláštní pozor na používání léků, které jsou vylučovány především ledvinami. Při ledvinové nedostatečnosti se často snižuje vazebná schopnost transportních bílkovin ( tj. bílkovin, které umožňují transport látek v organizmu ). Transportní bílkoviny představují nejenom hlavní prvek ve farmakokinetice jednotlivých látek, ale současně také ovlivňují jejich možnou toxicitu v jednotlivých orgánech. Selhání ledvin ovlivňuje metabolizaci ( tj. látkovou přeměnu ) léků, která zahrnuje chemické reakce jako jsou oxidace a redukce, konjugace ( glukuronid, sulfát, glycin ), acetylace a hydrolýza. V nemocniční praxi představuje zdaleka největší příčinu nefrotoxického selhání ledvin ( kolem 25 procent z celkového počtu akutních selhání ledvin ) podávání některých antibiotik, především pak antibiotik ze skupiny aminoglykosidů. Streptomycin, kanamycin, neomycin, tobramycin, amikacin a sisomicin jsou nefrotoxické. Tato antibiotika se hromadí v buňkách proximálního tubulu ( tj. v předních částech vývodných ledvinových kanálků ), indukují cytosegrozomy ( což jsou buněčné cytoplazmatické organely schopné přejímat z lysozomů cizorodý materiál ) k akumulaci ( tj. shromažďování ) amyloidových tělísek, dále zvyšují enzymurii ( tj. vylučování enzymů močí ) a proteinurii ( tj. ztrátu bílkovin močí ), snižují clearance kreatininu ( tj. snižují vylučování kreatininu z organizmu, což bereme jako ukazatel snížené funkce ledvin ) a pokud není toxicita příliš vysoká, vedou k neoligurickému ( tj. není porušeno vylučování normálního množství moči ) akutnímu selhání ledvin. Toxické účinky aminoglykosidů na ledviny se sčítají s toxickým účinkem jiných léků jako jsou cefaloridin, cefalotin nebo methicilin. Vzhledem ke kumulaci ( tj. toxický účinek jednotlivých léků se sčítá ) může být toxicita opožděným projevem nebo se může objevit časně při opakování léčby. Tzv. polypeptidová antibiotika, jako je například polymyxin, jsou výrazně neurotoxická, stejně jako bacitracin nebo mykostatikum ( tj. lék proti plísním ) amfotericin B. Prošlá tetracyklinová antibiotika mohou vést ke vzniku tzv. Fanconiho syndromu - při něm nacházíme aplastickou anémii ( tedy nedostatek červených krvinek, způsobený jejich nedostatečnou tvorbou v organizmu – která zpravidla končí akutní nelymfocytovou leukémií ), dále zpožděný tělesný růst, hyperpigmentaci ( tj. nadměrné zbarvení kůže ), abnormality v urogenitálním traktu ( tj. v močopohlavním systému ) a deformity uší a kostí, zároveň v moči nacházíme cukr ( tzv. glykosurii ) a nacházíme nedostatek bikarbonátů v krvi.
Alergická reakce se někdy může projevit ve formě akutní tubulointersticiální nefritidy při podávání penicilinů ( a to především po podání methicilinu ), dále rifampicinu, sulfonamidů nebo kombinace trimethoprimu a sulfamethoxazolu. Pro diagnózu akutní tubulointersticiální nefritidy nasvědčuje přítomnost následujících příznaků, jako jsou horečka, eosinofilie ( tj. zmnožení počtu eosinofilů – tedy určitého typu bílých krvinek ), eosinofilurie ( tj. nález eosinofilů v moči ), zvýšené IgE ( tedy zvýšená hladina protilátek typu E v krvi ) a pozitivní galiový scan ledvin ( tj. pozitivní nález při zobrazení ledvin pomocí podaného radioizotopu galia ). Diagnózu s jistotou potvrdí biopsie ledvin ( tj. odběr vzorku tkáně k histologickému vyšetření ). Všechny radiokontrastní látky jsou do určité míry neurotoxické ( tj. jsou jedovaté pro ledvinovou tkáň ), především pokud jsou podávány do tepny. Predisponujícími rizikovými faktory jsou hypoperfúze ( tj. špatné krevní zásobení tkání ), stáří nad 60 roků, solitární ledvina ( tj. že pacienta má pouze jednu ledvinu ), myelom ( tj. zhoubné nádorové bujení plazmatických buněk kostní dřeně), hyperurikémie ( tj. vysoká hladina urey v krvi pacienta ), srdeční selhání a opakovaná vyšetření ledvin spojená s podáním rentgenkontrastních látek v krátkém časovém intervalu. Tzv. analgetická nefropatie ( tj. postižení ledvin způsobené užíváním léků proti bolesti – tedy analgetik ) vede k terminálnímu selhání ledvin asi ve 2 procentech případů ( ale ve 20 procentech případů i více v Austrálii a v Jižní Africe ). Všechna periferně účinkující protizánětlivě působící analgetika ( tedy léky proti bolesti ) jsou potenciálně neurotoxická, což většinou neplatí pro analgetika působící centrálně. Salicyláty ( tj. léky obsahující kyselinu salicylovou ) mají přímý toxický účinek na ledviny a potencují ( tedy zesilují ) účinek u smíšené analgetické neuropatie. Vzhledem k velice častému zastoupení salicylátů v nejrůznějších léčebných kombinacích je obtížné odhadnout, jaký je skutečný podíl salicylátu při rozvoji ledvinového poškození. Ve skutečnosti mohou všechna tzv. nesteroidní analgetika ( která jsou všechna s různou intenzitou inhibitory enzymu prostaglandinsyntázy ), vést k poškození ledvinového tabulárního epitelu ( tedy výstelky ledvinových kanálků ), hypoperfúzi ( tj. sníženému prokrvení tkáně ledvin ), papilární nekróze ( tj. odumření části tkáně ledvin ) a chronické tubulointersticiální nefritidě ( podrobně viz příslušná kapitola ). Uvedená problematika je v současné době velice v popředí zájmu vzhledem k velkému rozšíření těchto léků mezi současně předepisovanými preparáty proti bolestem. Celá řada těžkých kovů se postupně hromadí v úsecích proximálního nefronu ( nefron je základní funkční jednotka ledviny, sestávající z klubíčka – glomerulu a kanálku – tubulu ), kde jsou transportní a vazebná místa pro sulfhydrylové ( SH ) skupiny. Toxický účinek olova může být důsledkem jeho požití při průmyslových otravách, dále vypití olovem kontaminované vody, vína nebo jiného alkoholu, dále důsledkem otravy v dolech nebo požití olovnatého benzínu.
Syndrom chronické otravy olovem může zahrnovat nález svráštělých ledvin, syndromu urémie ( tj. vnitřní otrava organizmu nevyloučenými dusíkatými látkami ), vysokého krevního tlaku, anemie ( tj. chudokrevnosti – tedy nedostatku červených krvinek v organizmu ) s tečkováním bazofilních leukocytů ( tedy změnami určitého typu bílých krvinek ), encefalopatie ( tedy poškození mozku ), periferní neuropatie ( tj. poškození nervů na okrajových částech těla ) a Fanconiho syndrom ( podrobněji viz výše ). Při závažné prudké otravě olovem se často objevují i záchvatovité bolesti břicha – tzv. koliky. Rtuť, bizmut a thalium vedou k nefrotoxickým projevům nyní již vzácněji, což však neplatí o kadmiu, mědi, zlatu, uranu, arzénu a železu. Posledně uvedená otrava se projevuje i myopatií ( tedy blíže neurčeným onemocněním svalstva ), hemochromatózou ( tj. onemocněním charakterizovaným ukládáním železa v tělesných tkáních ) a dalšími projevy syndromu předávkování železa, jak bylo například často možno pozorovat u nemocných v dialyzačním léčení ( tj. odkázaných na nutnost filtrace krve pomocí umělé ledviny ) po nezbytných mnohočetných transfúzích krve. Toxický vliv na ledviny vyvolaný ředidly se může vyskytnout především při inhalaci hydrouhličitanů ( jedná se o tzv. Goodpastureův syndrom – tj. neobvyklý typ přecitlivělé reakce z neznámé příčiny, který se projevuje plicním krvácením a závažnou progredující glomerulonefritidou ). Rovněž použití halogenovaných anestetik ( například methoxyfluranu, methanolu, glykolu a halogenovaných uhlovodíků jako jsou tetrachlormethan nebo trichlorethylen ) může být původem tohoto typu otravy. Léky, které mohou vyvolat imunokomplexové postižení ledvin, včetně proteinurie ( tj. ztráty bílkovin močí ) nebo až rozvoje nefrotického syndromu ( podrobně viz příslušná kapitola ), zahrnují penicilamin, kaptopril, levamizol a soli zlata používané při léčbě onemocnění tzv. revmatoidní artritidou.
Vliv toxických látek na ledviny vede k různě rychlému a různě rozsáhlému poškození ledvinové tkáně, a tím k poruše ledvinových funkcí. Ty se pak projevují příznaky jako jsou proteinurie ( tj. ztráta bílkoviny močí ), hematurie ( tj. přítomnost krve v moči ), hypertenze ( tj. vysoký krevní tlak ), pyurie ( tj. nález hnisu v moči ), teplota, nevolnost, zvracení nebo bolesti v bedrech. Postupně se mohou vyvinout až příznaky oligoanurického selhání ledvin ( tj. selhání ledvin provázeného sníženým vylučováním moči až úplnou zástavou vylučování moči ), které je spojené s příznaky retence tekutin ( tj. hromadění tekutin v organizmu ), otoky až i rozvojem urémie ( tj. vnitřní otravy organizmu způsobené nevyloučenými dusíkatými látkami ).
Stanovení diagnózy toxického poškození ledvin – tj. tzv. toxické nefropatie, vyžaduje pečlivé vyšetření pacienta, zjištění podrobné anamnézy ( tj. pečlivě vyzvědět všechna pacientem prodělaná onemocnění ) a někdy i detektivní talent. K rozsáhlým znalostem léků a projevů jejich nefrotoxicity musí lékaři přidat i pečlivé zhodnocení psychického profilu nemocného se zaměřením i na zvážení možného sebepoškozování až i sebevražedných sklonů. Samozřejmě je potřeba věnovat velkou pozornost možnému působení toxické látky při zaměstnání, rekreaci, zábavě a koníčcích, a v neposlední řadě i při konzumaci stravy včetně nápojů. Je nutné pátrat, zda neměl nemocný rentgenové vyšetření spojené s větším ozářením, zda při tomto vyšetření nebyl vystaven dalším rizikovým faktorům, jako je například dehydratace ( tj. odvodnění organizmu ). Velmi důležitý je také fakt, zda pacient neměl kontakt s neobvyklými hydrouhličitany, jaké jsou například obsaženy v pesticidech, nátěrových hmotách, rozpouštědlech, čistících prostředcích nebo umělých hnojivech. Musíme také pátrat, jestli nemohl pacient požít toxickou látku v potravě nebo alkoholu, jestli se nejedná o narkomana, jestli neužívá potenciálně nefrotoxické léky ( například analgetika – léky proti bolesti, laxativa – léky proti průjmům, diuretika – močopudné léky, různé masti nebo krémy ), jestli nepoužívá kontaminovanou vodu, jestli nemá pacient v předchorobí alergii nebo jestli se v rodině pacienta nevyskytlo imunokomplexové onemocnění ( tj. onemocnění způsobené ukládáním komplexů antigen – protilátka ).
Jednotlivé léčebné postupy jsou uvedeny u příslušných syndromů spojených s účinkem toxických látek ( například kapitoly akutní a chronické selhání ledvin, nefrotický syndrom, tabulární acidóza, tubulointersticiální nefritida apod. ). Obecné léčebné postupy zahrnují především odstranění vyvolávající toxické látky – to znamená vyvolání zvracení, potenciace ( tj. zvýšení ) vylučování ( například podání látek chelátů nebo močopudných léků – diuretik ), a to i v případech, kde jsou zachovány ledvinové funkce. Při všech závažnějších otravách je pak na místě užít účinných metodik k přímému odstranění toxické látky z krevního oběhu ( to znamená použití umělých metod filtrace krve, jako jsou hemodialýza s užitím dialyzátoru o velkém povrchu nebo hemoperfúze přes aktivní uhlí nebo přes pryskyřice, dále také je možné použít metody plazmaferézy – tj. výměny postižené krevní plazmy za plazmu od zdravého dárce ). Kombinovaná léčba znamená pak použití více metodik současně. Například při otravě methanolem má být hemodialýza ( tj. metoda užívající umělou ledvinu ) kombinována s nitrožilním podáváním infúze alkoholu ke kompetitivní inhibici enzymu alkohol dehydrogenázy, a tím ke snížení látkové přeměny methanolu na mnohem účinnější a nebezpečnější neuro a okulotoxické metabolity ( tj. produkty látkové přeměny methanolu, které jsou toxické pro nervovou tkáň a oči pacienta ).