Hypopituitarismus

Příčiny/rizikové faktory

Rozlišujeme primární hypopituitarismus, jehož příčinou jsou vždy prvotní postižení hypofýzy, a sekundární hypopituitarismus, kdy příčiny postihují prvotně hypotalamus. Příčiny primárního hypopituitarismu mohou být buď nádory hypofýzy ( a to sice tzv. adenomy nebo tzv. kraniofaryngeomy ), dále infarkt nebo ischemická nekróza hypofýzy ( tj. odumření tkáně hypofýzy pro její nedostatečné krevní zásobení ) při šoku, zvláště poporodním ( tzv. Sheehanův syndrom ) nebo při diabetes mellitus ( tedy při cukrovce ) či při srpkovité anemii, dále také při onemocnění tzv. sarkoidozou. Dalšími příčinami mohou být zánětlivé procesy jako například meningitida ( tj. zánět mozkových blan ) nebo absces ( tj. dutina ve tkáni, která vzniká zánětlivým rozpadem tkáně a je vyplněná hnisem ), dále také infiltrativní onemocnění jako například Handova – Schulerova – Christianova choroba ( tzv. histiocytóza X ) nebo hemochromatóza ( tj. onemocnění, které se vyznačuje nadměrným množstvím železitého barviva v orgánech, hlavně v játrech a ve slinivce břišní, kde vede ke zmnožování vaziva  a někdy až  k cirhóze ). Příčinou může být též izolovaný nebo mnohočetný nedostatek hypofyzárních hormonů, dále také iatrogenní poškození hypofýzy ( tj. poškození v rámci léčebného procesu ) ať již použitým zářením při radiační léčbě nebo přímé poškození hypofýzy při provedené operaci a nebo autoimunní poškození hypofýzy ( tj. poškození hypofýzy mechanizmy tělu vlastní obranyschopnosti ). Příčiny sekundárního hypopituitarismu bývají nejčastěji nádory hypotalamu ( a sice tzv. pinealomy, meningeomy, ependymomy či metastatické nádory ). Příčinou sekundárního hypopituitarismu mohou být též zánětlivé procesy, dále sarkoidóza, ale také úraz, též poškození hypofýzy operací a rovněž izolované nebo mnohočetné deficity hypotalamických hormonů.

Chorobopis

Klinické příznaky a objektivní nálezy při hypopituitarismu jsou v přímém vztahu k vyvolávající příčině a k povaze chybějících hypofyzárních hormonů. Klinické příznaky se nejčastěji objevují nenápadně a nemocný se jich nemusí být ani vědom. Někdy se však objeví náhle nebo dramaticky. Většinou ubývá nejprve tzv. gonadotropinů ( tj. hormonů bílkovinné povahy, zvyšující a měnící činnost pohlavních žláz ), poté se objevuje nedostatek růstového hormonu, a nakonec ubývá hormon stimulující štítnou žlázu ( tzv. tyreotropní hormon, který se označuje TSH ) a adrenokortikotropní hormon. Nedostatek antidiuretického hormonu ( tzv. vasopressinu, který se označuje ADH ) je při primárních poruchách hypofýzy vzácný, ale je běžný při poruchách stopky hypofýzy nebo hypotalamu. Při nedostatku všech hormonů klesá funkce všech cílových žláz. ( stav označujeme jako tzv. panhypopituitarismus ). Nedostatek tzv. luteinizačního hormonu ( který se označuje LH ) a hormonu stimulujícího folikuly ( který se označuje FSH ) u žen vede k amenorei ( vymizení menstruačního krvácení ), regresi ( tj. ústupu ) sekundárních pohlavních znaků a infertilitě ( tj. neschopnosti donosit těhotenství, plod ). Velmi málo se tyto obtíže projeví u žen po kastraci ( tj. po zničení pohlavních žláz ) nebo po menopauze ( tj. po trvalém zániku menstruačního krvácení po přechodu ). U mužů je důsledkem nedostatku gonadotropinů impotence ( tj. neschopnost pohlavního styku ), atrofie varlat, regrese ( tj. ústup ) sekundárních pohlavních znaků a snížení spermatogeneze      ( tj. snížené vyzrávání spermií ) s následnou infertilitou ( tj. neplodností ).

Je třeba zdůraznit, že snížení sekrece luteinizačního hormonu a hormonu stimulujícího folikuly může být způsobeno excesivní ( tj. nadměrnou ) sekrecí hormonu prolaktinu ( který se označuje PRL ) a vede k sekundárnímu hypogonadismu ( tj. všeobecnému snížení činnosti pohlavního systému ). Nedostatek růstového hormonu není povšechně klinicky zjistitelný u dospělých jedinců. Nedostatek hormonu stimulujícího štítnou žlázu vede k hypotyroidismu ( tj. k chorobnému stavu vyvolanému sníženou nebo zaniklou funkcí štítné žlázy ). Nedostatek adrenokortikotropního hormonu ( ACTH ) vyústí ve sníženou funkci nadledvin s průvodními klinickými příznaky - jako jsou únava, snížený krevní tlak a neschopnost organizmu reagovat na stres, zátěž nebo infekci. Při tzv. Sheehanově syndromu, který je způsoben nekrózou hypofýzy ze sníženého množství krve v krevním oběhu při šoku v časném poporodním období, se nemusí po porodu u ženy rozvinout laktace ( tj. tvorba mléka v mléčné žláze v období kojení ), nemocná může pociťovat únavu a může dojít ke ztrátě pubického ochlupení ( tj. ochlupení v ohanbí ) a axilárního ochlupení ( tj. ochlupení v podpaží ). Izolované nedostatky hypofyzárních hormonů jsou obvykle diagnostikovány již v dětství nebo v dospívání, protože se zastaví tělesný růst dítěte nebo se nedostaví puberta ( tj. období pohlavního dozrávání ). Izolovaný nedostatek růstového hormonu je podkladem mnoha případů hypofyzárního trpaslictví. Izolovaný nedostatek gonadotropinů ( tj. hypofyzárních hormonů ovlivňujících pohlavní žlázy ) se může vyskytovat jak u mužů, tak i u žen, a je třeba jej odlišit především od primárního hypogonadismu ( tj. odlišit, že se nejedná o prvotní poruchu pohlavních žláz s vnitřní sekrecí ).

Eunuchoidní habitus ( tj. celkový vzhled a složení těla odpovídající nedostatečné činnosti mužských pohlavních žláz ) se  vyvíjí při obou poruchách, pokud vznikají v dětském věku. Nemocní s primárním hypogonadismem mají zvýšené koncentrace luteinizačního hormonu( LH ) a folikuly stimulujícího hormonu ( FSH ), zatímco nemocní s gonadotropinovým deficitem ( tj. nedostatkem gonadotropních hormonů ) mají hladiny těchto hormonů ( tedy LH a FSH ) nízké nebo neměřitelné. I když většina případů hypogonadotropního hypogonadismu ( snížená funkce pohlavních žláz způsobená nedostatečnou produkcí hypofyzárních hormonů, které regulují činnost pohlavních žláz ) se pojí s nedostatkem jak luteinizačního hormonu ( LH ), tak i folikuly stimulujícího hormonu ( FSH ). Existují však i vzácné případy s poruchou sekrece i pouze jednoho z gonadotropních hormonů. Izolovaný gonadotropinový nedostatek je nutné odlišit také od druhotné hypogonadotropinové amenorey ( tj. vymizení menstruačního krvácení ) při velké fyzické zátěži, nevhodné dietě nebo psychickém stresu. Pomoci může podrobná anamnéza ( tedy vyšetření předchorobí ), ale v některých případech není diferenciální diagnóza možná. Při tzv. Kallmannově syndromu je často specifický nedostatek hormonu, který uvolňuje gonadotropiny ( označuje se GRH ) a který je známý též jako hormon uvolňující luteinizační hormon, spojen s obličejovými defekty v oblasti střední čáry, jako je anosmie ( tj. ztráta čichu ), barvoslepost, rozštěp rtu nebo patra. Izolovaný nedostatek adrenokortikotropního hormonu ( ACTH ) je vzácnou klinickou jednotkou. Pro diagnózu svědčí příznaky slabosti, hyperglykémie ( tj. zvýšené hladiny krevního     cukru ), úbytek tělesné hmotnosti a prořídnutí axilárního ( tj. podpažního ) a pubického ochlupení ( tj. ochlupení v ohanbí ). Plazmatické a močové koncentrace kortikosteroidů jsou nízké a po podání adrenokortikotropního hormonu ( ACTH ) se vracejí k normě. Nejsou přítomny klinické ani laboratorní známky nedostatku jiných hormonů. O izolovaný nedostatek hormonu stimulujícího štítnou žlázu ( TSH ) se pravděpodobně jedná při klinických známkách snížené funkce štítné žlázy ( při tzv. hypotyroidizmu ) bez zvýšené plazmatické koncentrace TSH a bez nedostatku jiných hypofyzárních hormonů. Plazmatická koncentrace TSH měřená metodou tzv. imunoeseje nebývá vždy snížená, což svědčí o biologické neúčinnosti hypofýzou vytvářeného a uvolňovaného TSH. Po podání bovinního TSH ( tj. TSH získaného z kravské krve ) koncentrace hormonů štítné žlázy v krvi stoupá. Izolovaný nedostatek hormonu prolaktinu byl popsán vzácně u žen, u nichž po porodu nezačala laktace ( tj. tvorba mléka v mléčné žláze v období kojení ). Klidové hodnoty hladiny prolaktinu jsou nízké a po provokačních impulzech se prakticky nezvyšují.

Následky

Následky ztráty funkce předního laloku hypofýzy závisí na tom, zda se jedná o úplnou ztrátu funkce hypofýzy. Následkem je pak tzv. povšechný hypopituitarismu ( tj. povšechná endokrinní nedostatečnost všech žláz s vnitřní sekrecí, které jsou regulovány hypofyzárními hormony ). Nebo se jedná o parciální ( tj. částečnou ) ztrátu funkce hypofýzy ( následkem jsou pak klinické příznaky vyvolané nedostatečnou funkcí určité žlázy, jejíž činnost je chybějícím hypofyzárním hormonem regulována ).

Rozpoznání / vyšetření

Hypopituitarismus musí být prokázán s jistotou, než je nemocný odsouzen k doživotní léčbě hormonální substitucí ( tj. užívání hormonálních léků jako náhradu za nedostatečnou tvorbu hormonů v pacientově organizmu ). Je třeba pátrat po známkách odchylky tvaru a velikosti hypofýzy a po možném hormonálním deficitu. Rentgenové vyšetření tureckého sedla ( tj. rentgenové vyšetření lebky se zaměřením na oblast klínovité kosti ) a formální vyšetření zrakového pole pomohou prokázat nádor. Metodou volby pro diagnózu hypofyzárního adenomu je vyšetření rentgenovou počítačovou tomografií s velkou rozlišovací schopností nebo vyšetření magnetickou rezonancí s použitím kontrastní látky. Není-li k dispozici přístroj s velkou rozlišovací schopností k provedení vyšetření rentgenovou počítačovou tomografií, lze použít metody rentgenové polytomografie oblasti tureckého sedla. V budoucnosti se stane více dostupnou vyšetřovací metoda pozitronovou emisní tomografií ( označované PET ), která je dnes k dispozici pouze v několika specializovaných centrech. Mozková angiografie je indikována pouze v těch případech, kdy jiné radiografické techniky ukazují na možnost cévní anomálie nebo aneuryzmatu v oblasti kolem tureckého sedla. Obyčejný boční rentgenový snímek zaměřený na oblast tureckého sedla zůstává stále racionálním screeningovým  vyšetřením ( tj. oprávněným orientačním vyšetřením ) při hypofyzárních makroadenomech ( tj. velkých nezhoubných nádorech hypofýzy ) s průměrem větším než 10 milimetrů, když není dostupné moderní neuroradiologické vybavení. Pokud existuje podezření na panhypopituitarismus, měla by být  první vyšetření zaměřena na zjištění, zda není v těle nedostatek hormonů TSH ( tj. hormonu regulujícího činnost štítné žlázy ) a ACTH ( tj. hormonu regulujícího činnost kůry nadledvin ). Případný nedostatek obou těchto hormonů může být potenciálně životu nebezpečný. K hodnocení snížené funkce štítné žlázy u nemocného lze stanovit koncentrace hormonů tetrajódtyroninu ( označovaného T4 ), trijódtyroninu                         ( označovaného T3 ) a thyreostimulačního hormonu ( označovaného TSH ) metodou tzv. radioimunoeseje. Hladiny všech těchto hormonů ( tedy T3, T4 a TSH ) by měly být nízké, protože zvýšení koncentrace TSH indikuje prvotní poruchu funkce štítné žlázy. Podání syntetického hormonu, který uvolňuje tyreotropin ( tedy tzv. thyreotropin releasing hormon – označovaný TRH ) do žíly pacienta v dávce 200 až 500 mikrogramů během 15 až 30 sekund pomůže u nemocného odlišit poruchu funkce hypofýzy způsobenou špatnou funkcí nadřazeného hypotalamu od poruchy funkce samotné hypofýzy. Nejvyšší koncentrace hypofyzárního hormonu stimulujícího funkci štítné žlázy ( tedy TSH ) jako odpověď na podání TRH je pozorována většinou do 30 minut po podání. Opožděný vzestup plazmatické hladiny TSH bývá pozorován zpravidla u pacientů s onemocněním hypotalamu ( bohužel ne však pouze u nich ). Nejspolehlivější metodou hodnocení rezervy adrenokortikotropního hormonu                 ( ACTH ), stejně jako rezervy růstového hormonu ( GH ) a prolaktinu ( PRL ) je inzulinový toleranční  test. Podává se při něm inzulin do žíly pacienta  během 15 až 30 sekund v dávce 0,1 jednotky na 1 kilogram hmotnosti pacienta a odebírají se vzorky krve na stanovení hladin růstového hormonu, hormonu kortizonu a glykémie ( tj. hladiny krevního cukru ) v čase 0 ( tj. před podáním inzulinu ), a pak po 20, 30, 45, 60 a 90 minutách. Výsledky by měly ukázat pokles hladiny cukru alespoň  o 50 procent k hodnotám pod 40 miligramů na 100 mililitrů, jinak je nutno test opakovat. Je třeba upozornit, že je tento test riskantní u nemocných s těžkým panhypopituitarismem, cukrovkou a u starších osob, a je kontraindikován při ischemické chorobě srdeční a při epilepsii. Test musí být prováděn pod dohledem lékaře. Inzulinový toleranční test sám o sobě neodliší primární ( tj. prvotní ) nedostatečnost nadledvin ( tzv. Addisonova choroba ) od sekundární ( tj. druhotné ) – hypofyzární. Koncentrace hormonu prolaktinu obvykle není při panhypopituitarismu snížena. Měření hladiny růstového hormonu v organizmu je užitečné pouze po jednom nebo více provokujících stimulech, a protože u jedinců se sníženou funkcí štítné žlázy a nadledvin je odpověď na růstový hormon všeobecně abnormální, zkoušky by se měly provádět pouze po odpovídající hormonální substituční léčbě ( tj. léčbě nahrazující chybějící hormony ). Inzulinový toleranční test je nejúčinnější stimulací pro uvolnění růstového hormonu. Existují i další testy na uvolňování růstového hormonu, které jsou sice méně nebezpečné, ale také méně spolehlivé ( například test s podáním argininu do žíly, podáním L-dopy ústy, test spánku nebo test 20 minutového intenzivního cvičení, či podání klonidinu ). Obecně platí, že zjištění koncentrace růstového hormonu větší než 10 mikrogramů na 1 litr nebo jako odpověď na stimulaci koncentrace větší než 5 mikrogramů na 1 litr je dostatečné k vyloučení nedostatku růstového hormonu.  Protože však žádný jednotlivý test není při provokaci uvolnění růstového hormonu stoprocentně účinný, měla by být nepřítomnost odpovědi růstového hormonu potvrzena alespoň dvěma odlišnými testy. Koncentrace růstového hormonu dosahuje obvykle vrcholu za 30 až 90 minut po podání inzulinu nebo po zahájení infuze argininu, za 30 až 120 minut po podání L-dopy, za 60 až 120 minut po usnutí nebo po klonidinu a po 20 minutách intenzivního cvičení. Je ale potřeba zdůraznit, že provokační testy nemohou vždy odhalit velmi jemné poruchy v regulaci uvolňování růstového hormonu. Například u dětí malého vzrůstu způsobeného nedostatečnou sekrecí růstového hormonu jsou výsledky provokačních testů na uvolňování růstového hormonu obvykle normální. Teprve opakovaná vyšetření koncentrace růstového hormonu během 12 a 24 hodin ukáží výrazně nízkou celkovou 12 hodinovou nebo 24 hodinovou sekreci růstového hormonu. Význam provokačních testů s podáním exogenního hormonu uvolňujícího růstový hormon při hodnocení sekrece růstového hormonu není dosud určen. Měření sérových koncentrací luteinizačního a folikuly stimulačního hormonu za klidových podmínek je nejužitečnější při hodnocení hypopituitarismu u postmenopauzálních žen ( tj. u žen po skončeném přechodu ), které neužívají exogenní estrogeny ( tedy lékovou hormonální léčbu ) a u nichž jsou koncentrace gonadotropinů ( tj. hypofyzárních hormonů regulujících činnost pohlavních žláz ) normálně vysoké ( tj. více než 40 milijednotek na 1 mililitr ). U jiných nemocných jsou však klidové koncentrace gonadotropinů nízké, existují i výjimky s normálními hodnotami luteinizačního a folikuly stimulujícího hormonu. Při stimulačním testu s podáním syntetického hormonu uvolňujícího gonadotropiny v dávce 100 mikrogramů do žíly pacienta by měly stoupat hodnoty koncentrací luteinizačního ( LH ) i folikuly stimulujícího hormonu ( FSH ), přičemž koncentrace LH  vrcholí po 30 minutách a koncentrace FSH po 40 minutách od podání. Avšak při abnormální funkci hypotalamo – hypofyzárního komplexu se může vyskytnout i normální nebo nízká odpověď na podání syntetického hormonu uvolňujícího gonadotropiny nebo dokonce může odpověď i zcela chybět. Simultánní      ( tj. současné ) testování hypofyzární rezervy pro několik hormonů je nejúčinnější metodou hodnocení funkce hypofýzy. Při takovém testu se podává během 15 až 30 sekund dohromady inzulin ( v dávce 0,1 jednotky na 1 kilogram hmotnosti ), syntetický hormon uvolňující tyreotropin ( v dávce 200 mikrogramů )a syntetický hormon uvolňující gonadotropiny ( v dávce 100 mikrogramů ). V následujících 180 minutách se v krátkých intervalech měří koncentrace glukózy, kortizolu, růstového hormonu, hormonu stimulujícího štítnou žlázu, prolaktinu, luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu a adrenokortikotropního hormonu. Panhypopituitarismus musí být odlišen od mnoha dalších poruch, včetně anorexia nervosa, chronického onemocnění jater a dystrofické myotonie. Ve všech těchto případech můžeme hypopituitarismus vyloučit laboratorními metodami a endokrinními testy.

Léčba

Léčba spočívá v náhradě hormonů cílových žláz se sníženou funkcí. Léčení nedostatku růstového hormonu není u dospělých nutné. Je-li hypopituitarismus podmíněn nádorem hypofýzy, vyžaduje specifickou terapii také nádor. Vedou se spory o nejvhodnějším postupu v případě takových novotvarů. Pokud je nádor malý a neprodukuje prolaktin, je nejlepší jej operačně odstranit transsfenoidálním přístupem ( tedy operačním přístupem přes klínovitou kost ). Většina endokrinologů se domnívá, že léčbu prolaktinomů ( tj. nádorů produkujících nadměrné množství prolaktinu ) je třeba zahájit podáváním bromokryptinu bez ohledu na velikost nádoru. Lze také použít vysokonapěťového ozáření hypofýzy. Při velkých nádorech a supraselární expanzi ( tj. při rozšíření nádoru nad tureckým sedlem ) nemusí být operační odstranění celého novotvaru proveditelné ani transsfenoidální cestou ( tj. přístupem přes klínovitou kost ) a ani transfrontální cestou   ( tedy přístupem přes čelní kost ) a odůvodněné může být přídatné ozařování s vysokou voltáží. Jak chirurgický zákrok, tak i ozařování mohou způsobit ztrátu dalších hormonálních funkcí hypofýzy. Ozařování  nemocní mohou v průběhu dalších let pomalu ztrácet endokrinní funkci a mohou se u nich také vyvinout zrakové obtíže způsobené fibrózou ( tj. vazivovou přeměnou ) optického chiasmatu ( tj. překřížení obou zrakových nervů ). Proto by po léčebném zákroku měl být hormonální stav pacienta často kontrolován, nejlépe po 3 a 6 měsících, a pak jednou za rok. Otázkou je, jak úplné by takové vyšetření mělo být. Rozhodně ale musí zahrnout stanovení funkce štítné žlázy a nadledvin, stejně jako rentgenové vyšetření lebky se zaměřením na oblast tureckého sedla klínovité kosti a vyšetření zrakového pole.