Cushingův syndrom

Příčiny / rizikové faktory

Hyperfunkce ( tj. nadměrná funkce ) kůry nadledvin může být tzv. ACTH - dependentní  ( což znamená závislá na působení a produkci hypofyzárního adrenokortikotropního hormonu  ) nebo může být na regulaci adrenokortikotropním hormonem nezávislá, jako je tomu například při produkci hormonu kortizolu adenomem nebo adenokarcinomem kůry nadledvin. Podávání suprafyziologických ( tj. větších než fyziologických – tedy normálních ) množství exogenního kortizolu ( tj. kortizolu podaného jako lék ) nebo příbuzných syntetických analog ( tj. uměle vyrobených podobných látek ) potlačuje  normální funkci kůry nadledvin a napodobuje klinický obraz nadměrné funkce nadledvin nezávislé na působení adrenokortikotropního hormonu. Hyperfunkce kůry nadledvin závislá na působení a produkci adrenokortikotropního hormonu může být způsobena: 1) hypersekrecí ( tedy nadměrnou sekrecí ) adrenokortikotropního hormonu hypofýzou,  2) sekrecí adrenokortikotropního hormonu nádorem, který se nachází mimo hypofýzu ( jedná se o tzv. syndrom ektopického ACTH – tj. syndrom způsobený sekrecí adrenokortikotropního hormonu na neobvyklém místě v organismu – příkladem je hormonálně aktivní malobuněčný karcinom plic ), nebo  3) podáváním exogenního adrenokortikotropního hormonu ( tj. podávání adrenokortikotropního hormonu jako léku ). Zatímco termín Cushingův syndrom se používá pro klinický obraz způsobený nadbytkem hormonu kortizolu v organismu, a to bez ohledu na vyvolávající příčinu, hyperfunkce ( tedy zvýšená funkce kůry nadledvin ) způsobená nadbytkem hypofyzárního adrenokortikotropního hormonu se často označuje jako Cushingova choroba, což znamená zvláštní fyziologickou abnormalitu. Nemocní s Cushingovou chorobou mohou mít tzv. bazofilní nebo tzv. chromofobní adenom hypofýzy ( tedy benigní nádor hypofýzy ).

Chorobopis

Ke klinickým projevům Cushingova syndromu patří kulatý „měsícovitý“ obličej pletorického vzhledu ( způsobený zmnožením tělesné tekutiny ) a dále obezita s redistribucí tuku ( tedy s charakteristickou změnou v uložení tukové tkáně v těle ) zejména na trupu s prominujícími ( tedy vystupujícími ) tukovými polštáři v supraklavikulární oblasti ( tj. nad klíční kostí ) a dorzální cervikální oblasti ( tj. v zadní krční oblasti – tzv. „býčí krk“ ), dolní končetiny a prsty jsou obvykle dosti štíhlé. Objevuje se úbytek svalové hmoty a celková svalová slabost. Kůže je zpravidla tenká a atrofická, rány se špatně hojí, snadno se u pacienta tvoří podlitiny ( tedy podkožní krvácení ). Na břiše se mohou tvořit tmavočervené strie ( to jsou pruhovité trhlinky v kůži vznikající při rychlém zvětšení příslušné části těla ). Běžně se vyskytuje hypertenze ( tj. vysoký krevní tlak ), ledvinové kameny, osteoporóza, glukózová intolerance ( tj. nesnášenlivost glukózy ), snížená odolnost organismu vůči infekcím a psychické poruchy. U dětí je charakteristické zastavení tělesného růstu. Ženy mají často nepravidelný menstruační cyklus. Zvýšená produkce androgenů ( tj. mužských pohlavních hormonů ) - vedle nadbytku hormonu kortizolu v organismu – může způsobit hypertrichózu ( tj. vystupňovaný růst ochlupení nebo vlasů ), dále temporální plešatost ( tj. chybění vlasů na hlavě v oblasti spánků ) a další známky virilizace u žen   ( tj. objevení se sekundárních mužských pohlavních znaků u žen v důsledku hormonálních poruch )

Rozpoznání / vyšetření

Mikroadenomy v hypofýze lze obvykle zobrazit metodou rentgenové počítačové tomografie ( tj. CT vyšetření ), nebo ještě lépe vyšetřením magnetickou rezonancí ( tj. tzv. MRI vyšetření ) s použitím techniky s vysokou rozlišovací schopností zvýšenou navíc podáním gadolinia. Některé mikroadenomy lze ale zobrazit velmi obtížně i těmito způsoby. V některých případech se nenajdou žádné histologické abnormality, kromě laboratorního nálezu zvýšené produkce adrenokortikotropního hormonu. Koncentrace plazmatického kortizolu je v časných ranních hodinách ( tj. mezi 6. až 8. hodinou      ranní ) normálně 50 až 250 mikrogramů na 1 litr a postupně klesá na hodnotu méně než 10 mikrogramů ve večerních hodinách ( tj. po 18. hodině ). Nemocní s Cushingovým syndromem obvykle mají zvýšenou ranní koncentraci kortizolu  a nedostatečný pokles produkce kortizolu během dne, takže večerní plazmatická koncentrace kortizolu je nadnormální a celková produkce kortizolu za 24 hodin je zvýšená. Jednotlivé vzorky krve odebrané během dne k vyšetření hladiny kortizolu lze jen těžko interpretovat vzhledem k epizodické kortizolové sekreci, vedoucí k širokému rozpětí normálních hodnot. Koncentrace plazmatického kortizolu může být falešně zvýšená u pacientů s kongenitálním ( tedy vrozeným ) zvýšením globulinu, který váže kortikosteroidy. U těchto pacientů je ale normální tzv. diurnální kolísání ( tedy normální kolísání sekrece kortizolu  během 24 hodin ). Množství volného kortizolu v moči, které je nejlepší zkouškou na stanovení množství vyloučeného hormonu močí, je u cushingoidních nemocných zvýšené a je jen minimálně zvýšené u obézních nemocných ( normálně 20 až 100 mikrogramů za 24 hodin ).

Jako orientační ( tedy tzv. screeningový ) test na onemocnění Cushingovým syndromem se tradičně používá dexamethasonový test. Podává se 1 miligram dexamethasonu ústy mezi 11. a 12. hodinou dopolední, a mezi 7. a 8. hodinou ranní následujícího dne se stanoví koncentrace plazmatického kortizolu. U většiny normálních zdravých jedinců bude poté ranní koncentrace plazmatického kortizolu potlačována na hodnotu menší nebo rovnu 50 miligramům na 1 litr, kdežto u většiny nemocných osob s Cushingovým syndromem nehypofyzárního původu bude pokračovat sekrece nezmenšených množství kortizolu. Podávání dexamethasonu v dávce 0,5 miligramů ústy každých 6 hodin po dobu 2 dnů ( tedy tzv. „nízká dávka“ ) vede u normálních jedinců k potlačení sekrece adrenokortikotropního hormonu. Druhého dne pak množství volného kortizolu v moči většinou poklesne na hodnotu menší než 10 mikrogramů za 24 hodin. U nemocných s Cushingovou chorobou je hypofyzární sekrece adrenokortikotropního hormonu relativně odolná k potlačení, a proto u nich vylučování volného kortizolu močí neklesá normálním způsobem. Jestliže se zvýší podávaná dávka dexamethasonu ústy na 2 miligramy každých 6 hodin po dobu 2 dnů ( tedy tzv. „vysoká dávka“ ), sekrece volného kortizolu močí obvykle poklesne přinejmenším na 50 procent normálních klidových ( tedy tzv. bazálních ) hodnot. U nemocných  s nádory nadledvin je produkce kortizolu nezávislá na působení a produkci adrenokortikotropního hormonu, a proto nemá podání dexamethasonu u těchto pacientů žádný supresivní ( tedy potlačující ) účinek. U nemocných se syndromem tzv. ektopické produkce ACTH ( tj. produkce adrenokortikotropního hormonu v organismu na jiném místě než v hypofýze ), který nacházíme u pacientů s nádory ležícími mimo hypofýzu, není velikost produkce adrenokortikotropního hormonu podáním dexamethasonu takřka nikdy ovlivněna, proto se množství zjištěných steroidů v moči u těchto pacientů také nemění. Test tak rozliší abnormality hypofýzy od jiných forem Cushingova syndromu. Ještě přesnější variantou testu je podávání dexamethasonu v dávce 1 miligram za 1 hodinu konstantním nitrožilním přívodem ve formě infúze po dobu 7 hodin. Na konci 7. hodiny klesá u nemocných s Cushingovou chorobou plazmatická koncentrace kortizolu přinejmenším na 70 mikrogramů na 1 litr. Když ukazuje výsledek dexamethasonového testu na nádor nadledviny nebo na syndrom ektopické produkce adrenokortikotropního hormonu, lze tato dvě onemocnění rozlišit stanovením plazmatické koncentrace adrenokortikotropního hormonu. Při syndromu ektopické produkce ACTH bude plazmatická koncentrace adrenokortikotropního hormonu značně zvýšená ( obvykle na hodnotu více než 200 pikogramů na 1 mililitr ) a při Cushingově syndromu způsobeném nádorem nadledviny bude neměřitelná, s výjimkou velmi vzácných případů, kdy sám nádor nadledviny produkuje  adrenokortikotropní hormon. Nemocní s Cushingovou chorobou většinou mají mírně zvýšené plazmatické hodnoty adrenokortikotropního hormonu ( dosahují zpravidla hodnoty 75 až 200 pikogramů na 1 mililitr ).

Laboratorní nálezy, které rovněž nasvědčují pro ektopickou produkci ACTH jako příčinu Cushingova syndromu, jsou hypokalemická alkalóza ( tedy nález nízké hladiny draslíku v krvi spolu s posunem pH krve směrem zásaditým ) s koncentrací sérového draslíku méně než 3,0 milimolů na      1 litr v 9 hodin ráno a  vylučování volného kortizolu močí více než 450 mikrogramů za 24 hodin. Tzv. metyraponový test poskytne často užitečné informace při určování příčiny Cushingova syndromu. Nemocní s Cushingovou chorobou závislou na hypofýze mají značný nárůst plazmatické sloučeniny S ( 11 – deoxykortizolu ), kdežto nemocní s nádory nadledvin a syndromem ektopické produkce adrenokortikotropního hormonu tento nárůst nemají. Je třeba stanovit celkové množství produkovaných steroidů ( protože metyrapon blokuje 11 – hydroxylaci kortizolu ). Proto se měří celkový kortizol a sloučenina S, aby bylo patrné, zda došlo k celkovému nárůstu steroidů nebo zda pouze v plazmě 11 – deoxykortizol nahradil kortizol. Méně přínosný pro hodnocení nemocných s Cushingovým syndromem je stimulační test s podáním adrenokortikotropního hormonu. Při něm se podává nitrožilní infúze s 50 j adrenokortikotropního hormonu během 8 hodin, která vyvolá u nemocných s Cushingovou chorobou dvou až pětinásobný vzestup kortizolu v moči, neboť mají oboustrannou hyperplazii ( tj. zvětšení orgánu způsobené zmnožením počtu jeho      buněk ) nadledvin a hypersenzitivitu ( tj. nadměrnou reaktivnost ) způsobenou chronickým nadbytkem endogenního ( tj. v organismu vyprodukovaného ) adrenokortikotropního hormonu. Asi v 50 procentech případů nadledvinových adenomů stimulace podáním adrenokortikotropního hormonu vyvolá jasný a někdy velmi výrazný vzestup kortizolu v plazmě a moči. Karcinomy nadledvin většinou na podaný adrenokortikotropní hormon nereagují. Při tzv. CRH testu, sledujeme odpověď organismu na podání hormonu uvolňujícího kortikotropin ( po 100 mikrogramech nitrožilně je normální reakcí vzestup plazmatického adrenokortikotropního hormonu o 30 až 40 pikogramů na 1 mililitr ). Nemocní s poruchou funkce hypofýzy nijak nereagují, zatímco u osob s onemocněním hypotalamu se reakce obvykle dostaví. CRH test většinou odliší hyperadrenokortikalismus ( tj. nadměrnou funkci kůry nadledvin ) spojený s ektopickou sekrecí adrenokortikotropního hormonu a hypersekreci při  nádorech nadledvin, při nichž odpověď zcela chybí, od hypofyzární formy Cushingovy choroby, při níž je odpověď normální nebo zvýšená. Tento test je však někdy zavádějící, protože normální a abnormální odpovědi se často překrývají. Největší hodnotu má CRH test v kombinaci s pozitivním dexamethasonovým supresivním testem. Při prokázané hyperfunkci ( tj. nadměrné funkci ) nadledvin by měl být nemocný s Cushingovým syndromem podroben dalším vyšetřením včetně rentgenové počítačové tomografie ( tj. CT  vyšetření ), nebo ještě lépe vyšetření magnetickou rezonancí, pro možný nádor hypofýzy a mělo by se pečlivě pátrat po známkách novotvaru produkujícího adrenokortikotropní na nějakém místě v organismu mimo hypofýzu.

Hyperplazii ( tj. zvětšení orgánu způsobené zmnožením počtu jeho buněk ) a adenom ( tj. benigní – nezhoubný nádor ) nebo adenokarcinom ( tj. zhoubný – maligní nádor ) nadledviny může odlišit scintigrafické vyšetření ( tj. vyšetření s použitím radioizotopů ) nadledviny po požití cholesterolu značeného radioaktivním jódem. Metodou volby ale v případě, že biochemické vyšetření svědčí pro nádor nadledviny, je rentgenové vyšetření nadledvinové krajiny počítačovou tomografií ( tedy CT     vyšetření ). Vyšetření magnetickou rezonancí ( tedy tzv. MRI vyšetření ) v tomto případě není lepší.

Léčba

Terapie je cílena na úpravu hyperfunkce ( tj. nadměrné funkce ) hypofýzy nebo kůry nadledvin, přesný postup závisí na vyvolávající příčině. Zpočátku by se měl celkový stav nemocného zlepšit podáváním odpovídajícího množství draslíku a vysokým přísunem bílkovin. Jestliže jsou klinické projevy závažné, je namístě blokáda sekrece steroidů podáním léku aminoglutetimidu. Jestliže je zdrojem nadměrné produkce adrenokortikotropního hormonu sama hypofýza, standardně se provádí transsfenoidální ( tj. přístupem přes lebeční klínovou kost ) chirurgické vyšetření hypofýzy a excize ( tj. vyříznutí ) nádoru, je-li nádor nalezen a jeho odstranění je technicky možné. Tento chirurgický výkon je velmi náročný, a měl by se proto provádět jenom ve specializovaných centrech. Operace je úspěšná asi v 70 procentech případů. Nejlepších výsledků je přitom dosahováno u drobných mikroadenomů o velikosti menší než 1 centimetr v průměru. Větší nádory často recidivují ( tj. po jejich odstranění se znovu objevují ). Jestliže není žádný nádor nalezen, provádějí někteří chirurgové hypofyzektomii ( tj. operační odstranění hypofýzy ), ale většina kliniků jako další krok přistupuje k ozařování hypofýzy zářením s vysokou voltáží – dávkou 4 000 až 5 000 radů. Ve specializovaných centrech se často a s úspěchem provádí rovněž ozařování těžkými částicemi s dávkou asi 10 000 radů. Reakce na ozařování se může dostavit až po několika měsících. Bilaterální adrenalektomie ( tj. oboustranné operační odstranění nadledvin ) je vyhrazena pro nemocné, u nichž nebyla úspěšná ani chirurgická revize hypofýzy ( s možnou adenomektomií – tj. odstraněním adenomu hypofýzy ), a nebylo úspěšné ani ozařování, které ve většině případů obnoví normální funkci hypofýzy. Po adrenalektomii ( tj. po operačním odstranění nadledvin ) je nutná po zbytek života nemocného substituční léčba glukokortikoidy, prováděná stejným způsobem jako při primárním selhání nadledvin. Jako další komplikace po operačním výkonu se může projevit rozvoj tzv. Nelsonova syndromu, který představuje závažné riziko pro pacienta a postihuje 5 až 10 procent nemocných po adrenalektomii pro Cushingovu chorobu. Hypofýza dále expanduje ( tj. zvětšuje se ) a vyvolává pak postupně značný vzestup sekrece adrenokortikotropního hormonu a beta – melanocyty stimulujícího hormonu, což se dále projeví těžkou hyperpigmentací ( tj. výrazným ztmavnutím kůže ). I když u některých těchto nemocných je možné ozařováním zabránit pokračování růstu hypofýzy, u mnohých je však potřebná také hypofyzektomie z indikací obdobných jako u jiných hypofyzárních nádorů. Těmito indikacemi k hypofyzektomii jsou defekty zrakového pole, tlak na hypotalamus nebo další komplikace, které způsobuje postupné zvětšování hypofýzy ( ať již způsobené nádorem nebo expanzí hypofýzy ) a její tlak na okolní struktury. Často se provádí rutinní ozařování po provedeném operačním odstranění hypofýzy. Novotvary kůry nadledvin se odstraňují chirurgicky – tedy operací. Nemocný musí během operace a po operaci dostávat substituci kortizolu, protože kůra nadledvin mimo nádor je atrofická a suprimovaná ( tj. její funkce je potlačená ). Pokud je to možné, spočívá léčba syndromu ektopického ACTH ( tj. produkce adrenokortikotropního hormonu mimo hypofýzu ) v odstranění mimohypofyzárního nádoru, který produkuje adrenokortikotropní hormon. Ve většině případů je však nádor diseminovaný ( tj. roztroušený ) a jeho excize ( tedy vyříznutí ) tak není možné. Těžké metabolické poruchy ( například hypokalémie – tj. nízká hladina draslíku v krvi ) způsobené hyperfunkcí ( tedy nadměrnou funkcí ) kůry nadledvin lze většinou zvládnout za použití nadledvinových inhibitorů ( tedy látek potlačujících  funkci nadledvin ), jako je metyrapon podávaný v dávce 250 miligramů čtyřikrát denně ústy společně s aminoglutetimidem v dávce 250 miligramů dvakrát denně ústy až po maximální denní dávky 2 gramy, nebo mitotanem v dávce 0,5 gramů čtyřikrát denně ústy až do maximální denní dávky 8 až 12 gramů. Při použití mitotanu by mělo být ještě přidáno 20 miligramů kortizolu denně k prevenci účinků úplného zastavení sekrece kortikosteroidů. Syntézu ( tedy novotvorbu ) steroidů lze také blokovat podáním léku ketokonazolu.Alternativně ( tj. jinou možností ) je možno blokovat kortikosteroidové receptory experimentální ( tedy pokusnou ) látkou označovanou jako RU – 486. Ta zvyšuje v organismu po podání plazmatickou koncentraci kortizolu, ale blokuje účinky steroidů. Někdy buňky nádorů pankreatických ostrůvků ( tj. oblastí ve slinivce břišní ) způsobující syndrom ektopického ACTH ( tedy s produkcí adrenokortikotropního hormonu mimo hypofýzu ) reagují na podání dlouhodobě účinkujících analog ( tedy látek podobných ) somatostatinu, například v dávce 100 až 125 mikrogramů podkožně třikrát denně. Podávání oktreotidu po dobu delší než 2 roky vyžaduje pozorné sledování, protože může být spojeno s lehkou gastritidou ( tj. zánětem žaludeční sliznice ), tvorbou žlučových kamenů, cholangitidou ( tj. zánětem žlučových cest ) a žloutenkou a s poruchou vstřebávání vitaminu B 12.