Fenylketonurie

Føllingova nemoc, PKU

Vedle názvu fenylketonurie se pro toto onemocnění používá název fenylalaninémie nebo také fenylpyruvická oligofrenie. Jedná se o dědičnou poruchu metabolizmu ( tedy poruchu látkové výměny v těle ), která je charakterizovaná skutečným chyběním aktivity enzymu fenylalanin hydroxylázy a dále zvýšenou hladinou aminokyseliny fenylalaninu v krevní plazmě pacienta, která vede ve většině případů onemocnění až k mentální retardaci ( mentální retardace není choroba, ale znamená to trvalé postižení pacienta, při kterém dochází k zaostávání vývoje rozumových schopností jedince, k odlišnému vývoji jeho některých psychických vlastností a také k poruchám ve schopnosti přizpůsobit se různým proměnlivým podmínkám v okolí ).

Kapitoly

Příčiny / rizikové faktory

Fenylalanin je látka, která patří mezi tzv. esenciální aminokyseliny ( esenciální aminokyseliny jsou takové aminokyseliny, které si lidský organismus nedokáže úplně nově syntetizovat, a člověk je tedy musí do svého organismu dodávat s potravou, ačkoliv mají v názvu esenciální, jsou to naopak pro život méně důležité aminokyseliny, a proto si lidské tělo může dovolit ztratit schopnost jejich syntézy a ponechat plnou závislost člověka na jejich přívodu zvenčí ). Nadbytek esenciální aminokyseliny fenylalaninu je normálně z lidského organizmu eliminován enzymatickou reakcí hydroxylací, kterou se postupně přeměňuje na tyroxin. Pro bezproblémový průběh této reakce je nezbytný enzym s názvem fenylalanin hydroxyláza. Pokud reakce hydroxylace aminokyseliny fenylalaninu není dostatečně aktivní, fenylalanin se začne hromadit v krvi pacienta a hlavně započne jeho nadbytečné vylučování do moči. Část fenylalaninu v těle je přeměňován enzymatickou reakcí tzv. transaminací na fenylpyrohroznovou kyselinu, která se poté dále může následnými reakcemi látkové přeměny metabolizovat na kyselinu fenyloctovou a fenylmléčnou a také na kyselinu o-hydroxyfenyloctovou. Všechny tyto vzniklé kyseliny jsou následně vylučovány do moči. Přesná příčina vzniku mentální retardace u pacientů s fenylketonurií není doposud známa, ale je nepochybně důsledkem dědičného biochemického defektu. Tento enzymový defekt ( tedy vrozené chybění příslušného enzymu ), který je přenášený na potomky jako autozomálně recesivní ( což je specifický typ dědičnosti ), se vyskytuje u většiny lidských populací, ale je poměrně vzácný u aškenázských Židů a také v černošské populaci. Incidence ( což je počet všech jedinců s onemocněním v celé sledované populaci ) typické varianty onemocnění fenyloketonurií v USA je asi jeden případ na 16 tisíc živě narozených dětí.

Chorobopis

Manifestní klinické projevy onemocnění fenylketonurií v naprosté většině případů u novorozenců zcela chybí. Právě proto jsou u všech novorozených dětí v  České republice povinné screeningové testy pro včasné odhalení této choroby. Jenom ojediněle se u kojence s  fenylketonurií může projevit letargie ( tedy nenormální netečnost nebo spavost )  anebo nemocný kojenec špatně pije. U většiny neléčených pacientů se zpravidla projeví mentální retardace ( vysvětlení viz výše ), a to obvykle těžkého stupně, což je velice důležitý klinický příznak. Nemocní oproti ostatním nepostiženým členům rodiny mívají výrazně světlejší zabarvení kůže, vlasů a také očí. V některých případech onemocnění fenylketonurií se u kojenců objevuje kožní vyrážka velice podobná kojeneckému ekzému. Z dalších manifestních klinických příznaků onemocnění fenylketonurií se vyskytuje celá škála neurologických projevů, které postihují především reflexy. U starších dětí se někdy objevují epileptické záchvaty jak typu grand mal, tak také petit mal. Přitom zachycený výskyt nenormálního elektroencefalografického záznamu ( tj. EEG záznamu ) mezi pacienty je 75 až 90 procent. Dále se u dětí s onemocněním fenylketonurií může vyskytovat extrémní hyperaktivita ( tedy nadměrná živost ) a i psychotické rysy ( tedy poruchy až charakteru psychiatrického onemocnění ) a také je velmi častý nepříjemný zápach těla ( charakteru jako zápachu z „myšiny“ ), který je způsobovaný nahromaděnou kyselinou fenyloctovou v moči a v potu nemocného dítěte.

Rozpoznání / vyšetření

Stanovení včasné diagnózy onemocnění fenylketonurií je závislé na laboratorním vyšetření, při kterém prokazujeme vysokou koncentraci aminokyseliny fenylalaninu v plazmě pacienta a současně ale nacházíme normální nebo nízkou koncentraci tyrosinu. Přesná hraniční koncentrace, která jednoznačně odlišuje onemocnění klasickou fenylketonurií od jiných variant, není stanovena. Předpokládá se však, že to je 200 miligramů na jeden litr ( tj. 1,2 mM/l ). Rozlišení by byla potřeba přesnější metody. V současné době je u většiny rodin, v nichž se vyskytl u některého příslušníka případ onemocnění fenylketonurií, již možná prenatální diagnostika ( tedy průkaz onemocnění fenylketonurií u dítěte již před narozením ). Při tomto vyšetření je desoxyribonukleová kyselina ( tj. DNA ) izolovaná z tkáňové kultury amniových buněk nebo choriových klků analyzována laboratorní metodou RFLP ( jedná se o vyšetřovací metodu molekulární genetiky srovnávající polymorfismus délky restrikčních   fragmentů ) a profily jsou následně srovnávány se vzorky získanými od rodičů a probandů  ( názvem proband je v klinické genetice běžně označován takový jedinec, který zažádal o genetické vyšetření a podává informace o výskytu významných chorob v rodině ). Jestliže novorozenec v posledních 48 hodinách požije větší množství mléka  ( což je zdroj fenylalaninu ), může být již u něj provedeno screeningové vyšetření na prokázání eventuálního onemocnění fenylketonurií. Ve většině případů se zpravidla používá tzv. Guthrieho inhibiční test.
Kultura fenylalanin – dependentního Bacillus subtilis je pěstována na živné půdě, na které je umístěn disk filtračního papírku napuštěný několika kapkami kapilární krve novorozence a dále další disky filtračního papírku, které obsahují různá množství fenylalaninu ( jedná se o kontroly ). Zóna růstu v okolí disku obsahujícího krevní vzorek pacienta je úměrná obsahu fenylalaninu v krvi nemocného. Po 4 až 6 týdnech života dítěte se mohou objevit v jeho krvi nenormální koncentrace metabolitů ( tedy výsledných produktů látkové přeměny ) fenylalaninu v moči, včetně kyseliny fenylpyrohroznové, fenylmléčné, fenyloctové a kyseliny o-hydroxyfenyloctové. Jiným screeningovým testem, který je možné použít ke stanovení správné diagnózy onemocnění fenylketonurií u dítěte, je kápnutí několika kapek 10 procentního roztoku chloridu železitého do moči nemocného nebo na pomočenou plenu ( běžně jsou k dispozici také komerční papírové testovací proužky ). Případně vzniklé tmavé modrozelené zabarvení ukazuje na přítomnost fenylpyruvátu v moči. Močové testy se provádějí po uplynutí novorozeneckého období života dítěte a mají se opakovat v pravidelných intervalech až do stáří 1 roku,a to u všech kojenců s rodinnou anamnézou fenylketonurie. Výsledky všech provedených screeningových vyšetření musí být potvrzeny následnými dalšími přesnějšími testy za použití fluorometrických metod nebo chromatograficky. Screeningová vyšetření totiž zpravidla odhalí mnoho případů kojenců s abnormálně vysokou koncentrací fenylalaninu v krevní plazmě. V řadě případů se jedná o sekundární projev novorozenecké ( tj. neonatální ) vývojové tyrosinémie ( tyrosinémie je onemocnění, které rovněž patří k  poruchám metabolismu aminokyselin, v případě tyrosinémie se jedná o poruchu metabolismu aminokyseliny tyrosinu ), kterou je možné odlišit od onemocnění fenylketonurií pro současný nález vysoké hladiny aminokyseliny tyrosinu v plazmě nemocného dítěte. Všechny ostatní případy kojenců s abnormálně vysokou koncentrací fenylalaninu v krevní plazmě můžeme rozdělit na případy onemocnění klasickou fenylketonurií a případy postižení mírnou nebo těžkou formou hyperfenylalaninémie.
Mírné formy vykazují zpravidla koncentraci fenylalaninu v rozmezí od 80 miligramů v jednom litru do 100 miligramů v jednom litru při příjmu normální stravy, těžké formy jsou pak spojeny s vyššími hladinami fenylalaninu v krevní plazmě postiženého kojence. Ovšem rozlišení mezi onemocněním klasickou fenylketonurií a postižením těžkou hyperfenylalaninémií není možné pouze na základě stanovení koncentrace fenylalaninu v krevní plazmě. Přesná diagnostika typu postižení kojence vyžaduje následné vyšetření aktivity enzymu fenylalanin – hydroxylázy ve vzorku jaterní tkáně odebrané biopsií. Aktivita tohoto enzymu u pacientů s onemocněním klasickou fenylketonurií prakticky chybí a při postižení hyperfenylalaninémií kolísá mezi 5 až 15 procenty normální aktivity fenylalanin – hydroxylázy zdravých jedinců. Přitom játra jsou jediným orgánem v lidském organizmu, ve kterém je možné nalézt měřitelnou hodnotu enzymu fenylalanin hydroxylázy. Mírné varianty postižení kojence hyperfenylalaninémií nezanechávají žádné následky. Ovšem důsledky těžších forem postižení nejsou doposud známy, a proto pacienty s takovou poruchou léčíme zcela stejným způsobem jako nemocné s onemocněním klasickou fenylketonurií, a to až do té doby, dokud nezískáme více informací. Zvýšená koncentrace aminokyseliny fenylalaninu v krvi se vyskytuje také u jedinců s nedostatkem tetrahydrobiopterinu. U těchto jedinců může sice dietní léčba snížit abnormální hladinu fenylalaninu v krevní plazmě, ale těžká neurologická porucha u nemocného pokračuje. Důvodem je to, že tetrahydrobiopterin je kofaktorem syntézy látek dopaminu a serotoninu, což jsou tzv. neurotransmitery ( neurotransmiter je zpravidla nízkomolekulární chemická látka, která přirozeným způsobem vzniká v lidském těle v nervové soustavě a slouží v ní k přenášení nervových vzruchů ). Nedostatek těchto neurotransmiterů v nervové tkáni postiženého lidského organizmu vysvětluje vzniklé neurologické příznaky. Nedostatek tetrahydrobiopterinu v těle může nastat jednak v důsledku defektu syntézy biopterinu, ale také při nedostatku enzymu dihydropteridinreduktázy, který redukuje látku biopterin na jeho aktivní formu – což je  tetrahydrobiopterin.  Onemocnění tzv. mateřskou fenylketonurií, jestliže není matka adekvátním způsobem léčena, významně negativně ovlivňuje lidský plod. Takováto těhotenství ve velké většině případů vedou u kojenců k mentální retardaci ( tj. k vrozené poruše intelektu tedy k oligofrenii čili slabomyslnosti ) s častým současným výskytem mikrocefalie ( což je těžká vývojová porucha projevující se zakrnění či předčasným ukončením růstu mozku a ve většině případů také i celé hlavy ) a dále s výskytem nejrůznějších vrozených srdečních vad. Provedení kontrolního vyšetření hladiny aminokyseliny fenylalaninu u žen před těhotenstvím může pomoci těmto následků předejít. Ovšem na základě získaných zkušeností víme jistě, že je nezbytné pro pacientky dodržovat dietní omezení v průběhu celého těhotenství, a to od samého začátku.

Léčba

Léčení pacientů s  onemocněním fenylketonurií spočívá v  omezení  příjmu aminokyseliny fenylalaninu. Fenylalanin je ovšem jako esenciální aminokyselina potřebnou a také naprosto nezbytnou složkou stravy pro zajištění normálního růstu a vývoje lidského organizmu. Je ale možné podávat pacientovi jenom taková množství fenylalaninu, aby se jeho metabolity ( tedy zplodiny jeho látkové přeměny ) ani samotný fenylalanin nekumulovaly v krvi ani v moči nemocného. Pečlivé pravidelné monitorování hladiny fenylalaninu v krevní plazmě pacienta je ovšem naprosto nezbytné. Protože ovšem všechny přírodní bílkoviny obsahují minimálně asi 4 procenta fenylalaninu, je prakticky nemožné uhradit denní potřebu bílkovin bez současného dodání nadbytečného množství fenylalaninu. Proto se používají jako hlavní bílkovinné složky potravy jednak hydrolyzáty bílkovin ( s odstraněním fenylalaninu ) anebo směsi jednotlivých aminokyselin. Například přípravek Lofenalac, což je široce používaný přípravek v USA, obsahuje základní složky potravy s výjimkou fenylalaninu, a je používán jako náhrada mléka v dietě. V dietě je povolen příjem přírodních potravin, které mají nízký obsah bílkovin ( jako jsou například ovoce, zelenina, některé cereálie a podobně ). Nezbytné potřebné denní množství aminokyseliny fenylalaninu se podává v přesně odměřené přirozené stravě a zbylý fenylalanin ( obsah je 80 miligramů v 100 gramech prášku ) doplníme přípravkem Lofenalacem. Nezbytné potřebné množství esenciální aminokyseliny fenylalaninu se postupně se zvyšujícím se věkem pacienta neustále snižuje. V prvním měsíci života potřebuje kojenec 60 až 90 miligramů fenylalaninu na jeden kilogram tělesné hmotnosti na jeden den, na konci prvního roku života je to již jenom 20 až 30 miligramů na jeden kilogram tělesné hmotnosti na jeden den. V současné době jsou již k dispozici dietní přípravky, ve kterých aminokyselina fenylalanin naprosto chybí. Tyto dietní přípravky pak umožňují snadněji udržovat hladiny fenylalaninu v organizmu pacienta a dovolují tak o něco větší výběr přirozené stravy. Například přípravek Phenyl-free ( od firmy Mead Johnson ) je kompletní strava bez obsahu fenylalaninu, přípravky PKU – 1 a PKU – 2 ( od firmy Milupa )  a nebo přípravek Maxamaid ( od firmy Scientific Hospital Supplies ) neobsahují žádné tuky a dovolují poskytovat menší dodávku kalorií než jiné přípravky. Léčení pacienta s onemocněním fenylketonurií musí bezpodmínečně započít ihned v prvních dnech života  tak, aby se předešlo jinak nevyhnutelné mentální retardaci jedince. Přitom včasná a dobře kontrolovaná léčba může bezpečně vést k normálnímu vývoji dítěte a předchází postižení jeho centrální nervové soustavy. Avšak léčení, které je zahájeno u dítěte postiženého onemocněním fenylketonurií až ve stáří 2 až 3 roky, může být již účinné pouze ke zmírnění projevů extrémní hyperaktivity dítěte ( hyperaktivita je fyzický stav, který se projevuje abnormální aktivitou, impulzivností, vznětlivostí ) a nebo ke ztlumení nezvládnutelných křečí. Doba, po kterou musí léčení probíhat, není jednoznačně definována. I když se dnes považuje za zcela bezpečné přerušit dodržování nezbytné diety v době, kdy je již v organizmu dítěte s onemocněním fenylketonurií dokončena myelinizace nervových vláken. Avšak nejnovější zprávy o poklesu hodnot IQ ( tj. inteligenčního kvocientu ) postiženého dítěte v těchto případech a o problémech vývojových, výchovných a o obtížích s učením nutně musí vést k přehodnocení tohoto doporučení.. Rychle v současnosti stoupá počet odborníků, kteří doporučují pro pacienty s onemocněním fenylketonurií celoživotní dietní léčbu.

Přesto, že přípravě informací v našich článcích věnujeme maximální pozornost, všechny zde uvedené informace je nutno považovat za informativní. Při silných potížích, nápadných tělesných změnách nebo před užitím léků se bezpodmínečně ptejte svého lékaře nebo lékárníka. Především těhotné ženy a chronicky nemocní si musí před užitím každého léku vyžádat poučení o jeho vhodnosti a bezpečnosti.

0
1Dušana Hráčková6. 11. 2014 12:27:33
Zajímalo by mě, jestli v ČR ve všech porodnicích se provádí zkouška, zda novorozenec netrpí fenylketonurií ? Pokud ne, kde o to požádat ?
Děkuji za odpověď. Dušana Hráčková
dusana.hrackova@gmail.com

Komentujte, hodnoťte, ptejte se!
Přihlašte se pomocí

nebo zadejte své jméno
Dob@Imports Microsoft.IdentityModel.Claims
Odběr novinek

Poradny

Kalkulačky

Poslední události