Hemofilie

Jedná se o nejčastější krvácivou poruchu, která je způsobena dědičným nedostatkem hemokoagulačních faktorů ( tedy faktorů umožňujících krevní srážlivost ). Podle typu chybějícího hemokoagulačního faktoru rozlišujeme hemofilii typu A a typu B. Hemofilie typu A je způsobena nedostatkem faktoru číslo VIII a tento typ představuje téměř 80 procent všech případů onemocnění hemofilií. Hemofilie typu B je způsobena nedostatkem hemokoagulačního faktoru číslo IX. Oba typy onemocnění hemofilií mají shodné manifestní klinické projevy, dále také u pacientů s oběma typy hemofilií zjišťujeme zcela stejné odchylky v orientačních laboratorních testech.. Navíc ještě onemocnění hemofilií typu A i B mají shodný mechanizmus přenosu choroby související s dědičností, který je vázaný na pohlaví. K rozlišní obou typů hemofilií je tedy nezbytné provedení speciálních laboratorních vyšetření, které prokazují přítomnost  a nebo nedostatek jednotlivých hemokoagulačních faktorů v krvi nemocného.

Kapitoly

Příčiny / rizikové faktory

Onemocnění hemofilií může u pacientů vzniknout řadou různých mutací genů ( genová mutace představuje změnu v molekule DNA – tedy deoxyribonukleové kyseliny ) pro hemokoagulační faktor VII ( hemofilie A ) nebo pro faktor IX ( hemofilie B ): a to buď bodovými mutacemi týkajícími se jediného nukleotidu, nebo delecemi části genu ( tj. ztrátou některé z vnitřních oblastí chromozómu ) a nebo mutacemi postihujícími genovou regulaci. Protože geny – jak pro faktor VIII, tak také pro faktor IX – se nacházejí na pohlavním chromozomu X, postihuje onemocnění hemofilií téměř výhradně muže. Všechny dcery pacientů hemofiliků budou nutně přenašečkami choroby, a všichni synové pacientů hemofiliků budou normální. V následné generaci ovšem každý syn přenašečky bude mít stejnou 50 procentní pravděpodobnost, že bude normální a nebo že bude hemofilik. A každá dcera přenašečky bude mít stejnou 50 procentní pravděpodobnost, že bude normální a nebo přenašečka. Stanovením  hemokoagulačního faktoru VIII a jeho srovnáním s  množstvím přítomného antigenu von Willebrandova faktoru je v řadě případů ( ovšem ne vždy ) možné určit, jestli žena, která pochází z rizikového rodokmenu, je skutečnou přenašečkou hemofilie A. Podobně stanovením hemokoagulačního faktoru  IX lze často prokázat přenašečství hemofilie B.  U přenašečky v ojedinělých případech může náhodná inaktivace jednoho ze dvou pohlavních chromozomů X v časném stadiu embryonálního vývoje vést k takovému snížení koncentrace faktoru VIII nebo IX, že u postižené dochází k abnormálnímu nadměrnému krvácení. Na některých specializovaných pracovištích je možné provedení analýzy DNA genu faktoru VIII po její amplifikaci z lymfocytů za použití polymerázové řetězové reakce ( tzv. PCR metoda ). Se stupající přesností toto vyšetření umožňuje identifikovat eventuální nosičství hemofilie typu A. A to buď přímo rozpoznáním specifického genového defektu, jestliže je tento genový defekt již znám z rodokmenu, nebo nepřímo vyšetřením délkového polymorfismu restrikčního fragmentu vázaného na gen faktoru VIII. Tyto taktiky se aplikují rovněž při stanovení diagnózy hemofilie typu A u lidského plodu ve stáří 8 až 11 týdnů, a sice ze vzorku tkáně choriového klku získaného odběrem biopsií.

Chorobopis

Různost abnormalit jednotlivých alel genů hemofilie je příčinou odlišné aktivity hemokoagulačních faktorů VIII a IX. Pacient, u kterého je aktivita faktoru VIII nebo IX pod 1 procentem normální hodnoty, bude mít po celou dobu svého života epizody těžkého krvácení. K první atace krvácení ve většině případů u nemocného dochází již v prvních 18 měsících po narození. I drobná poranění mohou u pacienta vést k rozsáhlým krvácením do různých tkání a kloubů. Tato krvácení, jestliže nejsou léčena adekvátním způsobem ( tj. lege artis ), mohou končit ivalidizujícími deformitami svalového a kosterního tělesného systému. Krvácení do kořene jazyka může být komplikováno stlačením dýchacích cest, což bezprostředně ohrožuje pacientův život a vyžaduje okamžitou, energickou substituční léčbu ( tj. rychlou náhradu chybějícího hemokoagulačního faktoru ). Dokonce i po zcela běžném ne příliš silném uhození do hlavy je k prevenci nitrolebního krvácení nezbytná profylaktická substituční léčba.. Nemocní s aktivitou hemokoagulačního faktoru VIII nebo IX představující i pouze 5 procent normálního rozmezí mají onemocnění hemofilií pouze mírného stupně. „Spontánní“  krvácení se u těchto pacientů objeví jen vzácně. Ovšem po chirurgickém výkonu, jestliže nejsou v dostatečné míře zajištěni substituční léčbou, může u nich dojít k těžkému krvácení ( v některých případech až se smrtelným následkem ). V ojedinělých případech mohou mít i nemocní s 10 až 25 procentní aktivitou hemokoagulačního faktoru VIII nebo IX ještě mírnější hemofilii. I tito nemocní mohou silně krvácet po provedeném chirurgickém výkonu nebo i po pouhém vytržení zubu. 

Rozpoznání / vyšetření

Stanovení diagnózy onemocnění hemofilií se opírá o provedení laboratorních vyšetření. Typickými laboratorními nálezy při provedení orientačních testů jsou prodloužený čas v parciálním tromboplastinovém testu ( PTT ), normální doba krvácení ( normální krvácivost ) a normální protrombinový test ( PT ). Kvantitativní specifické vyšetření množství hemokoagulačních faktorů VIII a IX určí typ a tíži hemofilie. Protože koncentrace faktoru VIII může být snížena rovněž při onemocnění von Willebrandovou chorobou ( jedná se o autosomálně dominantní dědičnou krvácivou poruchu buďto pro kvantitativní – typ I – nebo kvalitativní – varianty typu II – odchylky von Willebrandova faktoru, což je bílkovina obsažená v krevní plazmě s hemostatickými účinky – tedy s účinky podporujícími srážení krve ), mělo by se u všech pacientů s nově objeveným onemocněním hemofilií typu A také vyšetřovat množství antigenu von Willebrandova faktoru. Toto vyšetření je zejména významné u nemocného s mírným stupněm hemofilie typu A, u kterého nelze nalézt v rodinné anamnéze údaje o dědičném přenosu choroby vázaném na pohlaví. Asi v 15 procentech případů onemocnění hemofilií typu A se u pacientů po transfuzní léčbě ( to je po podání krevních převodů ) objeví v krvi nemocného protilátky proti faktoru VIII, které se  následně uplatňují jako antikoagulancia ( tj. jako protisrážlivá činidla ) zabraňující koagulační aktivitě faktoru VIII podávaného v rámci dalšího léčení. U všech pacientů trpících hemofilií by se měla vždy alespoň orientačně vyšetřovat antikoagulační aktivita proti faktoru VIII ( například stanovením rozsahu zkrácení protrombinového času, a sice bezprostředně po smíchání vzorku krevní plazmy pacienta se stejným dílem plazmy zdravého jedince a po inkubaci za 1 hodinu v pokojové teplotě ), a to zejména v případech před zamýšlenými plánovanými invazivními výkony, které vyžadují substituční léčbu.

Léčba

Seznam terapeutických center a další informace o péči o pacienty trpící hemofilií je možné získat v České republice v Ústavu hematologie a krevní transfúze, na adrese: U nemocnice 1, 120 08 Praha 2. Pacienti s onemocněním hemofilií by se měli vyhýbat užívání kyseliny acetylsalicylové. K případnému tlumení bolesti se jim doporučuje acetaminofen ( paracetamol ). U některých nemocných s komplikacemi oblasti pohybového aparátu, které bývají provázeny často velmi nepříjemnými bolestmi, je někdy nezbytné uvážlivě použít nesteroidní antirevmatikum ibuprofen. Tento lék působící proti bolestem má totiž menší a kratší negativní vliv na normální hemokoagulační funkci krevních destiček než léky obsahující kyselinu acetylsalicylovou ( jako například aspirin ). Základní význam pro předcházení extrakci zubů a jiných stomatochirurgických zákroků mají pro pacienty s hemofilií pravidelné preventivní stomatologické prohlídky. Všechny léky by těmto nemocným měly být podávány perorálně ( tedy ústy ) nebo intravenózně ( tedy nitrožilně ). Podání léků injekčně do svalu totiž může způsobit vznik rozsáhlých hematomů ( tedy krevních výronů ). Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním hemofilií by měli být v každém případě očkováni proti hepatitidě B ( tedy proti zánětu jater typu B ), která se může přenést infikovanou krví při krevní transfuzi. Množství hemokoagulačního faktoru VIII u nemocného s mírnou hemofilií typu A ( tj. u těch pacientů, kteří mají základní množství faktoru VIII na 5 až 10 procentech normálních hodnot ) může dočasně zvýšit podání léku desmopresinu. U takových pacientů by měl být proveden test určující, jestli hodnota jejich faktoru VIII odpoví pozitivně na podání desmopresinu. V případě že ano, pak jeho použití po drobných poraněních nebo před vybranými stomatochirurgickými zákroky může zcela eliminovat nebo alespoň do značné míry zredukovat potřebu substituční léčby ( tedy potřebu přímé náhrady faktoru VIII ). Nasazení léku desmopresinu je však bez výjimky naprosto neúčinné při léčení pacientů s onemocněním těžkou hemofilií typu A. Při léčení nemocných s těžkou hemofilií je nezbytné používat přípravky pro přímou substituci hemokoagulačních faktorů VIII a IX. Například čerstvá zmrazená plazma obsahuje faktor VIII i IX. Ovšem jestliže se neprovede výměna veškeré krevní plazmy, není možné nemocnému s těžkou hemofilií aplikovat takové množství plazmy, které by mělo za následek zvýšení množství faktorů VIII nebo IX na takovou úroveň, aby bylo účinně zabráněno krvácivým příhodám nebo aby byly rychle vyřešeny. Pro léčení hemofilie jsou dosažitelné také koncentráty plazmy. K dispozici pro léčení pacientů s onemocněním hemofilií typu A to je kryoprecipitát a lyofilizovaný koncentrát faktoru VIII, pro léčení pacientů s onemocněním hemofilií typu B je to jedině koncentrát protrombinového komplexu, který obsahuje nejen faktor IX, ale vlastně všechny faktory nutné ke srážení krve závislé na vitaminu K. Očekává se ovšem, že již v brzké době bude k dostání koncentrát samotného faktoru IX. Kryoprecipitát se připravuje z krve od jednotlivých dárců technikou zmrazit-rozmrazit, při které se rozmrazená plazma odstraní dříve, než se rozpustí poslední ledové krystaly ( které obsahují hemokoagulační faktor VIII, von Willebrandův faktor a také fibrinogen ). Vaky s  kryoprecipitátem se uchovávají zmrazené a jejich obsah se před vlastním použitím rozpustí v 10 mililitrech fyziologického roztoku. Aktivita faktoru VIII se vyjadřuje v jednotkách ( U ): přitom   1 U je definována jako množství faktoru VIII, které je obsaženo v jednom mililitru normální plazmy. Množství faktoru VIII se v jednotlivých vacích liší, avšak pro vypočítávání potřebného počtu vaků k substituční léčbě pacienta s onemocněním hemofilií se předpokládá, že v jednom vaku je obsaženo 80 U faktoru VIII. Podání kryoprecipitátu je v řadě případů přípravkem volby při léčení nemocných kojenců a malých dětí. Lyofilizovaný koncentrát faktoru VIII, který se připravuje ze smíšené plazmy od několika tisíců různých dárců, existuje ve dvou typech, a sice jako přípravek střední čistoty a vysoce čistý preparát, připravený metodou afinitní chromatografie za použití monoklonálních protilátek. Tyto přípravky jsou ještě v roztoku tepelně zpracovány nebo ošetřeny chemickými látkami – tzv. detergenty, aby se inaktivovaly viry. Tímto způsobem zpracované koncentráty nemohou pak být zdrojem přenosu viru HIV ( tedy choroby AIDS ), a zřejmě jimi nelze přenést ani onemocnění hepatitidou       ( tedy zánětem jater ), ačkoliv pro potvrzení tohoto tvrzení je nezbytné provést další prospektivní klinické studie provedené na větších počtech nemocných. Na nálepce každé nádoby je uveden obsažený  počet jednotek faktoru VIII. Lyofilizát se převede do roztoku rozpuštěním sterilním ředidlem podle návodu výrobce a aplikuje se nitrožilně zpravidla v průběhu 5 až 10 minut. Lyofilizované koncentráty faktoru VIII jsou obzvláště výhodné při domácí zdravotní péči. Pacienti s onemocněním hemofilií si totiž mohou aplikovat doma svépomocí tento koncentrát již při prvních známkách krvácení. Klinicky se současné době vyhodnocuje využití rekombinantního faktoru VIII ( tedy hemokoagulačního faktoru VIII vznikajícího rekombinací, což je biotechnologický postup, který umožňuje vytvářet nové kombinace molekul deoxyribonukleových kyselin ), který pravděpodobně bude k dispozici brzy pro všeobecné použití. Jestliže cena tohoto preparátu umožní jeho široké využití, mohl by výhledově nahradit v doporučených postupech léčby pacientů s onemocněním hemofilií typu A v současnosti podávaný faktor VIII, který se získává přímo z krevní plazmy lidských dárců. Výpočet potřebných dávek k substituční léčbě pacientů s hemofilií typu A se provádí následujícím způsobem. Koncentrace hemokoagulačního faktoru VIII by měla být přechodně zvýšena alespoň asi na 0,3 U ( tj. na 30 % normální hodnoty ) jako prevence proti krvácení po vytržení zubu anebo po potratu nebo k zastavení začínajícího krvácení do některého kloubu.  V těch případech, jestliže je již zřejmé, že se jedná o větší krvácení do některého kloubu nebo svalu, mělo by být množství faktoru VIII v krvi pacienta s onemocněním hemofilií typu A zvýšeno alespoň na 0,5 U ( tj. na 50 % normální hodnoty ). A v případě, že jde o život ohrožující krvácení nebo před zamýšleným větším chirurgickým výkonem musí být dosaženo koncentrace faktoru VIII 1 U ( tedy plných 100 % normální hodnoty ).Opakované podávání poloviční vypočtené počáteční dávky by se mělo provádět každých 8 až 12 hodin tak, aby se množství faktoru VIII v krvi pacienta udrželo nad 0,5 U ( tj. nad 50 procenty normální hodnoty ), a sice po dobu několika dnů v případech život ohrožujících krvácivých stavů a  nebo alespoň 10 dnů po větším chirurgickém výkonu. Přesná dávka se potom vypočte vynásobením tělesné hmotnosti pacienta v kilogramech číslem 44 a požadovaným množstvím faktoru VIII v jednotkách ( U ). Například : Ke zvýšení koncentrace faktoru VIII u pacienta – muže s onemocněním hemofilií, který má tělesnou hmotnost 68 kilogramů, z nulové úrovně na úroveň 1 U v jednom mililitru by bylo potřeba 68x44x1 neboli 3000 U hemokoagulačního faktoru VIII, kdežto ke zvýšení na 0,33 U v jednom mililitru by bylo potřeba 68x44x0,33 neboli pouze 1000 U faktoru VIII. Výpočet potřebných dávek k substituční léčbě pacientů s hemofilií typu B se provádí následujícím způsobem. Když se dávkování faktoru IX vypočte obdobným výše uvedeným způsobem jako dávka faktoru VIII, a poté se faktor IX podá ve formě koncentrátu protrombinového komplexu, tak potom se zvýší množství hemokoagulačního IX v plazmě nemocného pouze na polovinu očekávané hodnoty,  jestliže se vychází z údajů o obsaženém počtu jednotek faktoru IX, jak je uvedeno na obalu přípravku. Může to být způsobeno navázáním aplikovaného faktoru IX na cévní endotel ( tedy výstelku krevních cév ). Protože koncentrát protrombinového komplexu může obsahovat různá množství aktivovaných hemokoagulačních faktorů, tak potom pacienti, kteří dostávají při léčbě opakovaně koncentrát faktoru IX, mají paradoxně zvýšené riziko žilní trombózy ( tedy riziko uzavření žil krevní sraženinou ). Z těchto důvodů se množství faktoru IX nezvyšuje před velkou operací na 100 procent normální hodnoty, ale volí se rozmezí mezi 60 až 30 procenty normálu. Ve většině případů zpravidla přidáváme 5 až 10 jednotek heparinu na každý mililitr koncentrátu protrombinového komplexu připraveného k aplikaci. Navíc, jestliže musí pacient dostávat substituční léčbu také ještě řadu dní po chirurgickém výkonu, snižují se množství podávaného koncentrátu a aplikuje se čerstvě zmrazená plazma jakožto doplňkový zdroj faktoru IX. K prevenci pozdního krvácení po vytržení zubu nebo po jiném poranění sliznice v orofaryngeální oblasti – tedy v oblasti dutiny ústní a nosohltanu ( například po rozhmoždění nebo potrhání jazyka ) by se mělo pacientovi podávat antifibrinolytikum, a sice epsilon – aminokapronová kyselina v dávce 2,5 až 4 gramy čtyřikrát denně po dobu 1 týdne nebo 1,5 gramu kyseliny tranexamové 3 krát nebo 4 krát denně také po dobu 1 týdne. Nicméně vzhledem k tomu, že koncentráty protrombinového komplexu mohou obsahovat aktivované hemokoagulační faktory, neměly by se léky s antifibrinolytickým účinkem aplikovat pacientovi bezprostředně ihned po podání protrombinového komplexu, ale nejdříve až po uplynutí nejméně 10 hodin. Antifibrinolytikum může být také vhodně použito ve vybraných případech u nemocných i s jiným typem krvácení. Avšak nikdy by nemělo být podáváno pacientům s hematurií ( tedy s krvácením do moči ), protože je zde nebezpečí možného vzniku krevních sraženin, které jsou rezistentní na eventuální rozpouštění, a to sice v urogenitálním taktu ( tedy v pacientově  močovém a pohlavním ústrojí ). Velmi obtížné je ovšem léčení případů krvácení u pacientů s onemocněním hemofilií, u nichž se v krvi vytvořil inhibitor faktoru VIII.  Léčení takových komplikací je vhodné konzultovat s odborníkem, který má zkušenost v uvedené problematice, a mělo by probíhat ve spolupráci. U nemocných s nízkou počáteční hladinou protilátky ( tj. s nízkým titrem inhibitoru faktoru VIII ) se podávají vysoké dávky faktoru VIII. Ty se vypočítávají tak, aby se vysytil inhibitor faktoru VIII ( tedy aby se překonala jeho působnost ) a aby se byť jenom dočasně zvýšila koncentrace plazmatického hemokoagulačního faktoru VIII. V tom případě, jestliže to nestačí k zastavení krvácení, nemá zpravidla smysl dále pokračovat v nitrožilním podávání faktoru VIII, protože u převážné většiny nemocných vedou velké počáteční dávky faktoru VIII k prudkému nárůstu množství protilátky proti faktoru VIII. Protilátky proti faktoru VIII, které jsou příčinou inhibiční aktivity, jsou heterogenní ( tedy různorodé ) a u některých pacientů neinhibují nebo jen minimálně inhibují faktor VIII, který je prasečího původu. U těchto nemocných  se právě vysoce čištěný prasečí faktor VIII osvědčil ke zvládnutí krvácení. Koncentrát protrombinové komplexu, který obsahuje variabilní množství aktivity, jenž nepotřebuje faktor VIII pro srážení krve, lze také použít při léčení akutní příhody velkého krvácení  u pacienta s vysokým obsahem množství inhibitoru v krvi, ovšem opět s rizikem vyprovokování nadměrné srážlivosti krve nemocného ( tzv. hyperkoagulability ) a paradoxního trombotického účinku ( tedy nenormální tvorby sraženin krve v cévách ). Aktivita v koncentrátu protrombinového komplexu, která obchází účast faktoru VIII v procesu  krevní srážlivosti ( a která tím také vyřazuje vliv inhibitoru faktoru VIII ) může být identická s hemokoagulačním faktorem VIIa. V nedávné minulosti bylo publikováno sdělení o úspěšném použití rekombinantního hemokoagulačního faktoru VIIa při zvládnutí ataky akutního krvácení. Ten podán v opakovaných velkých dávkách ( například 50 až 75 U na jeden kilogram tělesné hmotnosti pacienta ) u malého počtu nemocných zastavil krvácení, a to bez navození hyperkoagulačního stavu ( tedy stavu nadměrné srážlivosti jejich krve ). V případě, jestliže se toto pozorování v budoucnosti potvrdí na větším počtu pacientů, stalo by se léčebné nasazení rekombinantního faktor VIIa metodou volby. Na tomto místě je také nutné se zmínit, že mnoho pacientů, kteří trpí onemocněním hemofilií a byli léčeni na začátku 80. let dvacátého století s použitím koncentrátů lidské plazmy, bylo infikováno přenosem viru HIV. V rámci ošetřování těchto nemocných by se nemělo zapomenout na jejich dostatečné instruování o bezpečných sexuálních praktikách tak, aby se dosáhlo minimalizace možnosti přenosu infekce virem HIV na sexuálního partnera. V některých případech se příležitostně u nemocných může objevit sekundární trombocytopenie ( tj. druhotný nedostatek krevních destiček v krvi pacienta ), která je způsobena infekcí virem HIV. Tato sekundární trombocytopenie následně výrazně zhorší problémy s léčením krvácivých příhod. Mnoho pacientů s nálezem pozitivních serologických testů na přítomnost infekce HIV a se sníženým počtem lymfocytů T4 ( tedy určitého typu bílých krvinek ) užívá lék zidovudin v naději, že oddálí progresi choroby. Bohužel počet séropozitivních hemofiliků, u kterých se rozvinulo onemocnění AIDS, a to zejména ve vyšším věku, neustále stoupá.

Přesto, že přípravě informací v našich článcích věnujeme maximální pozornost, všechny zde uvedené informace je nutno považovat za informativní. Při silných potížích, nápadných tělesných změnách nebo před užitím léků se bezpodmínečně ptejte svého lékaře nebo lékárníka. Především těhotné ženy a chronicky nemocní si musí před užitím každého léku vyžádat poučení o jeho vhodnosti a bezpečnosti.


Komentujte, hodnoťte, ptejte se!
Přihlašte se pomocí

nebo zadejte své jméno
Dob@Imports Microsoft.IdentityModel.Claims
Odběr novinek

Poradny

Kalkulačky

Poslední události