Játra a léky

Vzájemné vztahy mezi podanými léky a játry pacienta mohou být rozděleny do tří základních kategorií:                   1) látková přeměna podaných léků v játrech

                                   2) vliv jaterního poškození na látkovou přeměnu léků v játrech

                                   3) poškození jaterní tkáně způsobené podanými léky.

Játra hrají ústřední roli v metabolizmu ( tj. átkové přeměně ) většiny podávaných léků, které obvykle vyžadují částečnou přeměnu v organizmu, aby získaly léčebnou farmakologickou aktivitu a aby se mohly z těla pacienta posléze vyloučit.  Látková přeměna podávaných léků v lidském organizmu obecně probíhá ve dvou stadiích: reakce patřící do stadia I přeměňují původní lék na meziprodukt látkové přeměny, a to následujícími chemickými reakcemi: oxidací, redukcí nebo hydrolýzou. Reakce patřící do stadia II postupně navazují samotný lék nebo některý meziprodukt jeho látkové přeměny na chemickou sloučeninu, která je tělu vlastní ( například glukuronid nebo sulfát ). Tato sloučenina posléze umožní vyloučení již přeměněného léku z organizmu pryč. Chemická reakce oxidace ve stadiu I probíhá prvotně působením systému jaterní monooxygenázy ( tj. komplexní enzymatický jaterní systém soustředěný kolem krevní bílkoviny zvané cytochrom P - 450 ). Funkce tohoto systému je výrazně ovlivněna dědičností (mluvíme o tzv. genetické determinaci ) a je také vysoce citlivá ke stimulaci nebo potlačení, které může způsobit mnoho faktorů ( jako jsou například podané léky, přijatá potrava, kouření, požívání kofeinu ). U  všech zdravých jedinců není látková přeměna zcela stejná ( tedy ani metabolizmus léků ), ale naopak se v jednotlivých případech značně liší. Mnoho podaných léků stimuluje své vlastní odbourávání v organizmu prostřednictvím komplexního systému kolem cytochromu P - 450. V důsledku toho není tento účinek specifický pro určitý lék, ale dochází pak ke zvýšenému odbourávání také ostatních léků. To může přinést velmi důležité a někdy i nežádoucí následky. Například pacient pravidelně léčený současně léky proti srážení krve a lékem na uklidnění fenobarbitalem může najednou z ničeho nic začít krvácet, pokud je podávání fenobarbitalu přerušeno, a to aniž by se zvýšila podávaná dávka léků proti srážení krve. Fenobarbital totiž silně stimuluje látkovou přeměnu a tím i odbourávání ostatních léků. Podobně účinkuje ethanol, který způsobuje dobře známou toleranci alkoholiků zejména k uklidňujícím lékům ( tzv. sedativům ), ale i k dalším látkám  ( to znamená, že k dosažení účinku je třeba podat mnohem vyšší dávku léku, než u pacienta nealkoholika ). Naproti tomu, jiné látky zase mohou tím, že způsobují  útlum výše zmíněného enzymatického systému cytochromu P - 450, zhoršovat látkovou přeměnu a odbourávání jiných léků v játrech ( tak působí například lék cimetidin ). Okamžitá dostupnost léku pro lidský organizmus je také určována maximální kapacitou jater odstraňovat příslušnou látku z krevního oběhu. Vše závisí  jak na velikosti průtoku krve játry, tak na účinnosti vychytávání látek v jaterních buňkách - tzv. hepatocytech (mluvíme o tzv. extrakčním koeficientu ). Pokud je tento koeficient velmi vysoký, odstraňování léku závisí  především na průtoku krve játry ( tak je tomu při podávání léků jako je propranolol nebo lidokain ). Naopak velikost průtoku krve játry má poměrně malý vliv na účinnost podaných léků v lidském organizmu, jestliže se jedná o látky, které jsou z krve v játrech vychytávány pomalu ( tak je tomu v případě podání léků jako je theofylin, warfarin nebo diazepam ). V běžné praxi je však většina léků vychytávána z krevního oběhu střední rychlostí, která je pak tedy ovlivněna jak velikostí průtoku krve játry, tak i maximální schopností jaterních buněk lék z krve vychytávat ( tj. extrakční kapacitou ).

Kapitoly

Příčiny / rizikové faktory

Onemocnění jater může mít komplexní účinek na látkovou přeměnu léku, jeho biologickou účinnost (  tzv. biotransformaci ) a jeho průnik do jednotlivých tělesných tkání ( tzv. farmakokinetiku ). Jaterní choroba může změnit schopnost jater vychytávat určitý lék, schopnost navázat lék či meziprodukty jeho látkové přeměny na bílkoviny v krevní plazmě, dále změnit vlastní látkovou přeměnu a odbourávání léku i extrakční koeficient ( viz výše). Také se často mění velikost průtoku krve játry, mohou se vytvářet cévní zkraty, mění se schopnost tvorby a vylučování žluči, dále také tzv. enterohepatální oběh ( tj. zpětné vstřebávání látek ze střeva do krve a jejich návrat do jater ) a také vylučování zplodin látkové přeměny ledvinami. Konečný výsledek pro konkrétní jednotlivý lék nelze předem nikdy přesně předpovědět. Také nemusí vždy být v přímé závislosti a nemusí vždy přesně odpovídat existujícímu stupni jaterního poškození, jeho závažnosti nebo zjištěným výsledkům laboratorních testů jaterních funkcí. Neexistují tedy žádná všeobecná pravidla pro úpravu dávkování léků u pacientů s jaterním onemocněním. Také se mohou vyskytnout odlišné reakce na některé léky ( tzv. farmakodynamické změny ) zvláště při chronických jaterních onemocněních ( například vnímavost centrálního nervového systému k tlumícím a uklidňujícím lékům je často zesílená, takže i zdánlivě malé dávky těchto léků mohou u cirhotických pacientů vyvolat poškození mozku ( tj. encefalopatii ). Mechanizmus tohoto účinku není jasný, ale pravděpodobně zahrnuje změny příslušných buněk mozku. Léky jsou také důležitou příčinou jaterních onemocnění. Mechanizmy jsou rozličné, komplexní a ve většině případů dosud nedostatečně objasněné. Některé léky účinkují jako přímé buněčné jedy. Při jejich podání je jaterní poškození obvykle předvídatelné, závislé na podané dávce příslušného léku a charakteristické pro určitý lék. Naproti tomu jiné léky způsobují poškození jaterní tkáně pouze vzácně, a to jen u vnímavých osob. Poškození jater je v těchto případech nepředvídatelné a není závislé na velikosti podané dávky příslušného léku. Ačkoli vnímavost organizmu je často považována za přecitlivělost, obvykle chybí skutečná alergická reakce. Proto se doporučuje tuto reakci označovat termínem idiosynkratická odpověď. Kromě toho rozlišení mezi přímou buněčnou toxicitou a idiosynkrazií je méně jasné, než jak se původně soudilo. Například u vnímavých pacientů některé léky, původně považované za alergeny, poškozují buněčné membrány přímo prostřednictvím toxických meziproduktů jejich látkové přeměny. Také žádná klasifikace žloutenky vzniklé po podání některých léků není zcela uspokojivá. Většina akutních případů zahrnuje reakci hemolytickou ( tj. žloutenka vzniká zvýšeným rozkladem krve), hepatocelulární ( tj. žloutenka vzniká poškozením jaterních buněk a jejich následnou nenormální funkcí ) a cholestatickou ( tj. žloutenka je způsobena porušeným odtokem žluče z jater ). Některé léky mohou způsobit chronické poškození jaterní tkáně včetně vzniku nádorů. Při mírné žloutence  způsobené hemolytickou reakcí  nemusí dojít k poškození jaterní tkáně a laboratorní jaterní testy zůstávají normální. Příčina poškození a následného odumření jaterních buněk ( tzv. hepatocelulární nekrózy ) se běžně ve většině učebnic dělí na poškození přímou toxicitou nebo idiosynkratickou reakcí ( viz výše ), i když rozlišení přesné hranice mezí oběma typy není vždy jasné. Přímou toxicitou většiny jaterních jedů ( jako jsou například houba z rodu Amanita nebo tetrachlormethan, fosfor, ale i antibiotika - tetracykliny zvláště, jestliže jsou podány u těhotných ) je vyvolána nekróza jaterní tkáně v přímé závislosti na velikosti podané dávky. Často také dochází k negativnímu účinku i na ostatní tělesné orgány ( například zejména na ledviny ). Poškození jater může mít několik forem podle lokalizace, rozsahu a stupně nekrózy jaterní tkáně. Akutní předávkování slabého léku proti bolesti, jakým je paracetamol ( tj. acetaminofen ), se může stát nebezpečnou příčinou prudce probíhajícího selhání jater. Podání dávky paracetamolu více než 10 až 15 gramů ( tj. 20 až 25 běžných tablet po 500 miligramech ) u dospělého zcela vyváže v játrech látku glutathion. Glutathion je látka, která za normálních podmínek v játrech detoxikuje paracetamol navázáním toxických meziproduktů jeho látkové přeměny. Pokud je však tento normální jaterní detoxikační mechanizmus nasycen, výsledné volné toxické meziprodukty látkové přeměny paracetamolu vyvolávají nekrózu jaterní tkáně. Jaterní poškození se přitom manifestuje rozvojem akutního selhání jater až po 2 až 5 dnech po požití paracetamolu. Úmrtnost pacientů stoupá, pokud požitá dávka přesáhne 25 gramů. U alkoholiků naopak mohou být smrtelné již mnohem nižší dávky. Existují důkazy o podílu paracetamolu ne chronickém jaterním poškození. Některé léky mohou vyvolávat akutní jaterní nekrózu, která není klinicky, biochemicky ani histologicky rozlišitelná od virového zánětu jater ( tj. hepatitidy ). Tento typ reakce se jeví odlišným od výše uvedených forem toxické nekrózy a je obecně považován za tzv. idiosynkratický typ ( viz. výše ). Mechanizmus této reakce je však nejasný a pravděpodobně odlišný v závislosti na podaném určitém konkrétním léku. Léků vyvolávajících tento typ reakce je celá řada a patří sem například izoniazid, methyldopa, indomethacin, inhibitory monoaminooxidázy, propylthiouracil, fenytoin a anestetikum halothan. Poškození jater po užívání izoniazidu se může projevit  až po roce, na rozdíl od  většiny podobných polékových  zánětů jater, u nichž se většinou poškození jaterní tkáně objeví během několika týdnů od začátku podávání těchto léků. Po roce se již velmi snadno souvislost s podáváním izoniazidu přehlédne. Přitom není-li lék vysazen , může se vyvinout chronická aktivní hepatitida a cirhóza jater. Vzácná hepatitida způsobená anestetikem halotanem se vyskytuje po opakovaném použití tohoto anestetika v krátkých intervalech. Nevysvětlitelná horečka po operaci, při které byl anesteziology k celkové anestezii použit halotan, může být varovným signálem. Obezita se jeví jako rizikový faktor, pravděpodobně proto, že meziprodukty látkové přeměny halotanu se v těle ukládají v tukové tkáni. Hepatitida se typicky vyvíjí během několika dnů až dvou týdnů po operaci, je předznamenána horečkou a má často těžký průběh. Úmrtnost je vysoká, ale ti, kdo přežijí, se obvykle úplně uzdraví. Řada jiných léků může prvotně vyvolat cholestatickou reakci ( tj. porucha odtoku žluče z jater ). Klinicky se odlišují dvě formy cholestatického postižení jater. Fenothiazinový typ je zánětlivá reakce v okolí portálních polí, často s akutním začátkem, horečkou a vysokými hodnotami krevních hladin enzymů aminotransferáz a alkalické fosfatázy. Odlišení od mimojaterní blokády žlučových cest může být obtížné, a to dokonce i s pomocí jaterní biopsie ( tj. odebráním vzorku jaterní tkáně k histologickému vyšetření ). Reakce se zdá být způsobena idiosynkrázií ( viz. výše ), jsou přítomny známky reakce z přecitlivělosti. Další nálezy však ukazují na přímý toxický účinek na játra. Tento typ cholestázy se vyskytuje asi u 1 procenta pacientů léčených lékem chlorpromazinem, méně často jinými fenothiaziny. Obvykle dochází k úplnému zhojení jaterní tkáně, i když vzácně se může vyskytnout progrese do stavu, který připomíná chronickou biliární ( tj. žlučovou ) cirhózu. Podobný obraz může být vyvolán při léčbě tricyklickými antidepresivy, chlorpropamidem, fenylbutaronem, erythromycinem i dalšími léky. Jinou formou cholestatického postižení jaterní tkáně je tzv. steroidní typ. Steroidní typ je čistá cholestatická reakce ( porucha odtoku žluče z jater ) s malou nebo žádnou zánětlivou reakcí. Postupný začátek cholestázy bez celkových příznaků je obvyklý. Hladina enzymu alkalické fosfatázy v krvi je zvýšena, ale hodnoty krevních hladin enzymů aminotransferáz nejsou obvykle výrazně zvýšeny a histologický rozbor vzorku jaterní tkáně z jaterní biopsie ukazuje pouze cholestázu s malou portální reakcí. Po vysazení léku následuje zpravidla úplné uzdravení. Tento typ cholestázy může být vyvolán perorálními ( tj. ústy podanými ) antikoncepčními léky nebo methyltestosteronem a dalšími steroidy. Uvedený syndrom se vyvíjí asi u 1 až 2 procent žen užívajících antikoncepční léky. Reakce se jeví spíše jako přehnaný fyziologický ( tj. přirozený ) účinek pohlavních hormonů na produkci jaterní žluči, než jako imunologická vnímavost nebo přímá toxicita na jaterní buňky. Některé léky vyvolávají smíšené formy poruchy jaterních funkcí a jaterní onemocnění, která se těžko přesně diagnostikují  (například  tak působí kyselina aminosalicylová, sulfonamidy, některá antibiotika, chinidin, aspirin nebo alopurinol ). Mnoho protinádorových léků poškozuje játra různými mechanizmy. 

Chorobopis

Izoniazid, methyldopa a nitrofurantoin mohou způsobit postupně postupující poškození jater, které je nerozlišitelné od chronického aktivního zánětu jater. V některých případech onemocnění začíná jako akutní zánět jater ( tj. hepatitida ), jindy začíná plíživěji. Může se vyskytnout postupný rozvoj cirhózy jater. Také byl popsán případ postižení jater podobný chronické aktivní hepatitidě s jizvením u pacientů používajících dlouhodobě paracetamol v dávce 3 gramy denně, vnímaví jsou zvláště alkoholici. Léky používané na léčbu nepravidelností srdečního rytmu - tzv. srdeční antiarytmika, jako je amiodaron, mohou příležitostně vyvolat chronické jaterní poškození, které histologicky napodobuje alkoholické poškození jater ( tj. alkoholickou hepatopatii ). Lék chlorpromazin může někdy vyvolat chronickou cholestázu s biliární cirhózou jater. Po podání chemoterapeutik ( to jsou protinádorové léky ) infuzí do jaterní tepny se může objevit postižení jater podobné onemocnění sklerozující cholangitidou ( tj. zánětem žlučovodů ). U pacientů léčených dlouhodobě methotrexátem ( například kvůli onemocnění lupénkou ) se občas plíživě objevuje postupující jaterní postižení spojené s jizvením jaterní tkáně ( tj. fibrózou ). Sloučeniny arzénu mohou vyvolat také jaterní fibrózu bez cirhózy s portální hypertenzí ( tj. přetlakem v portálním žilním řečišti před játry ). Chronické jizvení se také příležitostně vyskytuje u osob užívajících  nadměrné množství vitamínu A nebo niacinu. V mnoha tropických a subtropických zemích se chronická jaterní onemocnění a karcinom z jaterních buněk ( tzv. hepatocelulární karcinom ) považuje za následek požívání potravin znečištěných tzv. mykotoxiny známými jako aflatoxiny. Ústy podávané antikoncepční léky mohou způsobit mimo cholestázu také vývoj nezhoubných nádorů jater ( tzv. adenomů ) a vzácně také zhoubného hepatocelulárního karcinomu. Někdy dále způsobují tzv. fokální nodulární hyperplazii ( tj. místní uzlovité zbytnění jaterní tkáně ). Adenomy i ložisková modulární hyperplazie jsou  obvykle bez klinických příznaků, ale mohou se projevit  akutním prasknutím  a krvácením do volné dutiny  břišní, které vyžaduje urgentní operační zákrok s otevřením dutiny břišní a zástavou krvácení. U žen, které užívají antikoncepci, se občas může vyvinout trombóza jaterní žíly s Buddovým - Chiariho syndromem v rámci povšechné generalizované tendence  ke zvýšenému srážení krve      ( tzv. hyperkoagulace ). Tyto léky  také zvyšují litogenitu žluči ( tj. zvyšují tendenci žluče ke tvorbě kamenů ) a vedou tak  ke zvýšenému výskytu  žlučových kamenů ( tj. cholecystolitiázy ).

Následky

V řadě případů  po vysazení léků, které způsobily jaterní poškození, může dojít k úplnému uzdravení a vyhojení jaterní tkáně. V jiných případech  však může dojít  k chronickému jaternímu onemocnění a někdy až k přechodu do cirhózy. Výjimečně se po negativním působení některých léků na játra může vyvinout dokonce i hepatocelulární karcinom ( tj. karcinom z jaterních buněk ).

Rozpoznání / vyšetření

Jaterní postižení se nemusí projevovat žádnými klinickými příznaky nebo jen neurčitými ( jako jsou horečka, únava, slabost ). V laboratorních nálezech mohou být zvýšeny známky zánětu, dále můžeme najít vysoké hodnoty jaterních testů - tj. vysoké hladiny enzymů aminotransferáz a alkalické fosfatázy v séru. Pro definitivní diagnózu typu a závažnosti jaterního poškození je však nezbytná  biopsie jaterní tkáně ( tedy odběr vzorku jater k histologickému vyšetření ).

Léčba

Především je nutno nejprve úplně vysadit lék, který vyvolává poškození jater.  V některých případech se pak možná specifická léčba. Například po otravě lékem - paracetamolem včasná léčba acetylcysteinem, který doplňuje zásoby glutathionu v játrech, může zabránit vzniku jaterních nekróz a zachránit život pacienta, pokud se s léčbou započne do 10 až 12 hodin po požití. Naopak zdržení léčby o více než 16 až 20 hodin má za následek neúčinnost léčby. Acetylcystein je netoxický a může se podávat ústy ( tzv. perorální podání ) nebo do žíly ( tzv. parenterální podání ).

Přesto, že přípravě informací v našich článcích věnujeme maximální pozornost, všechny zde uvedené informace je nutno považovat za informativní. Při silných potížích, nápadných tělesných změnách nebo před užitím léků se bezpodmínečně ptejte svého lékaře nebo lékárníka. Především těhotné ženy a chronicky nemocní si musí před užitím každého léku vyžádat poučení o jeho vhodnosti a bezpečnosti.


Komentujte, hodnoťte, ptejte se!
Přihlašte se pomocí

nebo zadejte své jméno
Dob@Imports Microsoft.IdentityModel.Claims
Odběr novinek

Poradny

Kalkulačky

Poslední události